青年性肾消耗病-髓质囊性病综合征（juvenilenephronophthisisandmedullarycystickidneydisease，JNPHMCKD）是一组常染色体遗传性肾脏疾病，临床以多尿、烦渴、贫血、生长发育迟缓并最终进展为肾功能衰竭为特征的疾病，其以临床、超声、病理及基因检查结果作为诊断依据，因起病隐匿且无特异性，往往易延误诊断及治疗。本病肾功能不全进行性进展，预后差，进展至肾功能衰竭的时间与遗传方式和性别无关，从诊断到肾脏替代治疗的平均时间为3~4年［1］。
1流行病学
JNPH-MCKD多为常染色体隐性遗传性疾病，少数可以散发。JNPH-MCKD是一种罕见病，截至年，全世界仅报道余例，国内仅报道10余例。由于早期无明显水肿和高血压，往往延误诊断和治疗，是儿童终末期肾功能衰竭的重要原因之一，约占10%~25%［2］。近年来随着认识及诊断水平的提高，目前我国对于JNPH-MCKD诊断病例越来越多。
2病因、发病机制及病理
近年来分子遗传学研究表明，JNPH-MCKD是一组常染色体遗传疾病。本病临床表现差异大、致病基因众多、临床表型和基因型无明确对应关系，目前已发现超过20种基因突变可引起JNPH-MCKD。根据致病基因的不同分为几种常见类型［3］，具体见表1。
表1JNPH-MCKD根据致病基因不同的常见分类［3］
JNPH-MCKD的病理变化表现为肾脏大小多正常，囊肿主要出现位于肾脏的皮髓交界区，早期仅可见球旁纤维化，晚期出现管状基底膜崩解、管状萎缩伴囊肿形成、间质细胞浸润伴纤维化“三联征”。巨噬细胞浸润所致的肾小管间质性炎症，以及发生终末的间质纤维化［3］。
早期病变轻微，部分表现为肾小管和间质炎症细胞的浸润，致肾小管功能受损，使肾脏浓缩功能下降。晚期肾脏外观皱缩，表面呈小颗粒状，切面可见肾脏皮质和髓质分界不清，皮髓质均变薄。肾脏皮髓质交界及髓质可见大小不等的囊肿分布。光镜下，广泛肾小管萎缩、扩张，基底膜增厚，间质纤维化以及巨噬细胞为主的炎症细胞浸润。髓质囊肿为重要特征，定位于远曲小管和髓质集合管。此外，有非特异的肾小管间质变化，肾小球周围及间质纤维化，肾小球硬化和玻璃样变。电镜下，肾小管上皮细胞萎缩，基底膜增厚、分层、皱缩。免疫荧光阴性。因而，组织病理学变化与其他原因导致的肾功能衰竭表现类似［2，4］。
3临床分型及临床表现
JNPH-MCKD是一组常染色体遗传性囊性肾病，以肾髓质囊肿形成及隐匿进展性慢性肾功能不全为特征，依遗传方式、起病年龄及临床表现分为两型，即成人型及儿童型。是导致儿童及青年终末期肾病常见的原因之一。成人型多发病于成人，即表现为肾髓质囊肿病（MCKD），为常染色体显性遗传，包括MCKD1和MCKD2突变；多表现为肾脏病变，肾外表现较少。儿童型又叫青少年型肾单位肾痨（JNPH），是常染色体隐性遗传，少数患者散发［4，5］，常见NPHP1（青年型）、NPHP2（婴儿型）、NPHP3（青春期型）突变，终末期肾病发病年龄：NPH病人通常于20岁以前发生，MCKD病人往往成年后出现终末期肾病表现。
JNPH-MCKD常见临床特征如下：
（1）首发症状常为多尿，伴烦渴、遗尿、生长发育迟缓等；晚期可出现慢性肾功能衰竭表现，如氮质血症、贫血、钙磷代谢紊乱、继发甲旁亢等。
（2）实验室检查可见低钠血症、低钾血症、低氯血症等电解质紊乱表现及低比重尿等肾小管浓缩障碍表现。
（3）肾外表现：肾外器官的表现形式：NPH中仅NPH1存在肾外表现，可出现视觉运动性运用障碍、色素性视网膜炎、视神经缺损和小脑蚓部发育不全、肝纤维化及锥形骨骺等表现，而MCKD均有高尿酸血症和痛风等表现［1］。部分患儿有肾外表现，包括并发眼、脑、骨骼或肝脏等异常，其中色素性视网膜炎较常见，可致失明［2］。
4诊断及鉴别诊断
4.1诊断
4.1.1临床表现
（1）无特异性，起病隐匿，常因慢性肾功能衰竭就诊。
（2）可有多尿、烦渴（夜间规律饮水）、贫血、尿浓缩功能下降、夜尿增多、尿比重低、继发性遗尿、生长发育迟滞及肾功能衰竭表现。
（3）幼年NPH可有肾外表现（眼、肝脏、骨、小脑等病变）；MCKD可出现高尿酸血症及痛风等表现。
4.1.2影像学表现
肾脏可缩小或正常，囊肿发生于皮髓交界处，有别于多囊肾（肾脏显著增大，囊肿均匀分布于整个肾脏）。
4.1.3病理表现
以肾小管和肾间质为主，表现为三联征，即肾小管基底膜完成性破坏、表现为不规则增厚或变薄；小管萎缩和囊性变；肾间质细胞浸润和纤维化。疾病早期肾小球仅表现为球周纤维化。
4.1.4基因检测
（1）NPH基因：儿童常见，常染色体隐性遗传，NPHP1等多种基因突变。
（2）MCKD基因：成人常见，常染色体显性遗传，MCKD1和MCKD2突变。
4.2鉴别诊断
4.2.1常染色体显性遗传性多囊肾病
肾脏体积增大，皮质、髓质均有多发、大小不等囊肿，并常有肝囊肿、颅内动脉瘤等肾外表现。目前已明确的致病基因为PKD1、PKD2。
4.2.2髓质海绵肾
一侧或双侧肾内单个或多个锥体内集合管的囊性扩张。罕有引起肾功能衰竭者，反复血尿伴尿路感染，时有肾绞痛和肾脏小结石排出，可有轻度肾浓缩功能减退及高尿钙症。
4.2.3肾小管酸中毒
常有水电解质紊乱及多饮、多尿，可有肾结石、骨软化、生长发育障碍，代谢性酸中毒，但尿呈碱性（或中性），无氮质血症，尿比重在1.20以上。
4.2.4尿崩症
以烦渴、多饮、多尿、低比重尿为特点，常无其他症状。
4.2.5原发性甲状旁腺功能亢进症
常见于单一甲状旁腺腺瘤引起，主要特征为高血钙症，肾结石、肾钙化症状（如肾绞痛、血尿及进行性肾功能减退），骨质脱钙表现（如骨质疏松、骨痛）。
5治疗与预后
作为一种多脏器受累的遗传性疾病，目前尚无特殊方法能防治肾髓质囊肿形成和慢性进行性肾功能衰竭。本病主要为对症支持疗法，一般可针对水、电解质失衡和贫血，采用对症治疗。在肾功能衰竭前补充足够的水和盐十分关键，尤其是婴儿和儿童，以防止脱水和失盐。若肾功能仍进行性恶化，进展至慢性肾功能衰竭时，行血液透析和肾移植有一定价值。肾功能虽平稳，但肝功能可能进行性恶化，因此目前正在寻求肝、肾联合移植中。迄今未见髓质囊肿在移植肾复发的报道。本病预后差，不可避免地发展至ESRD，肾功能衰竭的速率与遗传方式和性别无关。
6病例分析
6.1病例总结
患儿男性，9岁5个月，因发现“肾功能下降半年”于年就诊。年10月因眼睑水肿，医院，发现肾功能下降，无血尿及蛋白尿。医院行肾活组织检查诊断为“增生硬化性肾小球肾炎”。无特殊及长期用药史，患儿自7岁以来夜尿多，2次/夜，既往1次/夜。患儿为足月顺产儿，智力发育正常，生长迟缓。患儿姐姐（Ⅲ：10）于1岁时发现贫血，6岁时因发热（40℃）不退，在医院发现尿毒症，1个月后病故。患儿父亲尿沉渣检查红细胞0~3个/HP，尿蛋白微量，比重1.，患儿母亲尿沉渣检查红细胞1~2个/HP，尿蛋白阴性，比重1.。父母否认近亲婚配。家系图见图2。查体（阳性体征）：体重23kg，身高cm（母亲身高cm，父亲身高cm）。全身皮肤黏膜苍白，双侧眼睑略水肿。实验室检查：血红蛋白56g/L，尿沉渣检查正常，尿蛋白阴性，比重1.；AST54.8U/L，AST92.1U/L；BUN16.6mmol/L；Scr.7μmol/L，Ccr8.76ml/（min·1.73m2）。影像学检查：肾脏B超检查，左肾8.1cm×4.3cm，右肾7.6cm×3.2cm，形态欠规整，肾被膜回声增强，皮髓质分界不清，双肾血流信号明显下降，双肾盂轻度分离，肾实质回声增强，印象为双肾弥漫病变。
病理学检查：肾脏病理：可见肾小管弥漫性萎缩，多数管腔扩张呈囊状，肾小管基底膜不规则增厚，肾间质多灶状纤维化，伴淋巴单核细胞浸润。
其他：眼底、眼裂隙灯检查及视力均正常。基因检查结果：患儿仅del-16、D2S和RanBP11/12三者PCR扩增产物为阳性，其他PCR扩增产物为阴性。
患儿父母上述微卫星和内参标记PCR扩增产物均为阳性，说明该患儿存在NPHP1基因的大片段纯合缺失（kb），即（NPHP1，DEL）。
图2家系图
6.2病例特点
（1）患儿起病隐匿，以夜尿多、水肿为主要表现，有血肌酐和尿素氮增高，内生肌酐清除率下降，临床诊断慢性肾脏病（5期）。
（2）患儿具有肾脏疾病家族史，考虑可能为遗传性肾脏疾病。
（3）患儿有夜尿多、贫血、生长迟缓表现，结合患儿肾脏病理结果符合青少年肾消耗病-髓质囊性病（NPHMCKD）病理“三联征”（肾小管基底膜完整性破坏，表现为不规则增厚或变薄；小管萎缩和囊性变；肾间质单个核细胞浸润和纤维化）的特点，拟诊为NPH-MCKD。
（4）系谱分析为常染色体隐性遗传，考虑肾消耗病。出现肾功能衰竭年龄为9岁，考虑少年型肾消耗病。
7遗传咨询
青少年肾消耗病为常染色体隐性遗传，则患者同胞发生疾病的风险为25％，有助于家庭的生育指导。由于该病起病隐匿，临床表现缺乏特异性，仅表现为慢性肾衰竭的症状，无明显的血尿和蛋白尿，无高血压；虽属于囊性肾脏疾病范畴，但囊肿多在疾病晚期出现甚至影像学检查检测不到囊肿。
肾脏病理表现为肾小管间质病变三联征，即肾小管基底膜完整性破坏，表现为不规则增厚或变薄；小管萎缩和囊性变；肾间质单个核细胞浸润和纤维化。而肾小球病变轻微，早期仅表现为肾小囊周纤维化。肾脏病理对疾病诊断有辅助诊断价值，但该表现不具有特异性，因此临床诊断困难。
基因诊断被认为是唯一确诊方法，因此很有必要开展该病的基因诊断。基因检测对象应限于有症状者，而对于无症状者不主张进行基因诊断，因为患儿肾功能正常时基因诊断结果对患儿治疗无较大帮助，对于先证者无症状的兄弟姐妹，建议每年检查肾功能和肾脏超声，以便早期发现肾功能受累并予以及时治疗。
对于慢性肾功能不全患儿，应重视对家族史的询问，必要时对家族成员进行尿沉渣检查，对于临床疑似，且有家族史的病例，首先需绘制家系图确定该病的遗传方式，若遗传特点为代代发病，男女发病比率相等，则考虑常染色体显性遗传（MCKD）；若家系中同代多人发病，男女均有发病，则考虑常染色体隐性遗传（NPH）。NPH-MCKD是一种具有遗传异质性的严重的遗传病，很易传给下一代，有病史的家族应接受产前遗传指导，减少后代发病率。
虽然，随着治疗技术的发展，NPH-MCKD患者预后得到很大程度改善，但目前仍没有特异的治疗方法。近年来，分子遗传学的发展使我们对该病的分子基础有了比较明确的了解，同时也为该病的症前诊断和产前诊断提供了依据。随着社会进步，大众医学知识的提高，遗传咨询越来越受到重视，许多有家族性遗传病史的育龄夫妇都希望得到合理的指导，医师提供客观、全面的咨询，帮助他们做出正确的选择，对于减少遗传病的发生、减轻家庭负担、提高社会人口素质都十分有益。
来源：今日遗传咨询