非酒精性脂肪肝药物治疗靶点及药物研究进展
来源
中国新药杂志年第29卷第12期作者
周宗涛，邓利明，胡丽君，任强，张陆勇，李政广东药科大学药学院广东药科大学广东省新药发现与成药性评价重点实验室广东药科大学广州市新药筛选模型体系构建与应用重点实验室中国药科大学江苏省新药筛选重点实验室摘要
非酒精性脂肪肝是最常见的慢性肝病之一，全球发病率高达25%。其中非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)可导致肝硬化和肝癌的发生，是终末期肝病和肝移植的主要原因之一。NASH发病机理复杂，目前尚无有效药物。因此，巨大的市场需求使NASH新药研发成为全球制药公司追逐的热点。目前在研的新型治疗药物主要针对代谢紊乱、氧化应激、炎症、细胞凋亡、肠道微生物群紊乱及纤维化等NASH相关发病机制，并有多个针对不同靶点的新药处于临床后期研究阶段，这些进展将为NASH提供新的治疗手段。本文总结了NASH发病机制及相关药物，并重点综述潜在的NASH治疗靶点及药物研究进展。关键词
非酒精性脂肪肝病;氧化应激;炎症;肝纤维化_正文_非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是目前最常见的慢性肝病之一，目前全球有1/4的成年人患有NAFLD［1］。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)是指同时具有肝细胞损伤以及炎症的肝脏脂肪变性的现象，可导致肝硬化和肝细胞癌的发生并成为终末期肝病和肝移植的主要原因之一［2］。在日本，NAFLD导致的肝硬化和肝细胞癌等肝脏相关疾病已经成为导致2型糖尿病患者死亡的第三大原因［3］。据估计，到年美国、日本和欧盟5国(英国、法国、德国、意大利和西班牙)NASH的患病人数将达到万。目前治疗NASH和NAFLD主要采取干预生活方式的疗法，如饮食热量限制和运动等，然而这种疗法难以维持，因此开发新型药物治疗这类疾病迫在眉睫。鉴于目前还没有批准药物用于治疗NASH/NAFLD，本文就处于研发中的NASH/NAFLD治疗药物及其作用靶点进行总结，期望为NAFLD新药研发提供参考。1
NAFLD的发病机制
NAFLD发病机制至今仍没有合理的解释，“二次打击学说”是目前被广泛接受的观点。该学说认为肥胖、胰岛素抵抗等因素作为“第一次打击”导致肝脏中脂肪堆积，形成单纯性脂肪肝，从而增加了包括炎症、细胞功能障碍、氧化应激、线粒体障碍、脂肪因子调节紊乱等因素对肝脏“第二次打击”的易感性，导致NASH甚至纤维化等更严重疾病发生。然而现在这种观点被认为是过时的，很多分子途径在NASH的发病过程中都起着很重要的作用，甚至不能确定NASH是否总是继发于NAFLD。此外，致病因素在所有患者中并不相同，导致疾病的发病机制和临床表现具有高度的异质性［4］。在NAFLD/NASH的发病过程中，可以确定的是肝脏处理初级代谢能量底物(如碳水化合物和脂肪酸)的能力下降，导致有毒物质积累［5－7］这些代谢物诱导肝细胞应激、损伤和死亡，导致肝纤维化和基因组不稳定，增加肝硬化和肝细胞癌易感性。因此，研究清楚肝细胞中脂肪酸的来源和去向对于理解NASH的代谢基础至关重要。当脂肪酸供应过量或其代谢受损时，它们可能成为诱发内质网应激和肝细胞损伤的脂毒性物质的底物。因此靶向治疗的基础包括阻断导致脂毒性、内质网应激和细胞损伤的途径［8］。此外，改善胰岛素抵抗以及肠道微生物群紊乱等研究预期将在NASH的治疗中取得很大的进展。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷