作者：张诗盈车京津
栏目介绍
津日心闻是由医院心内科车京津主任医师及其研究团队推出的一档关于心血管领域前沿文献精准解读栏目，面向所有心血管内科医生及研究人员，提供涵盖心血管领域各个方向的学术文献精准解读，以供相关专业人士学习查阅。
心血管疾病精准医学的到来栏目介绍目录
Part1
转甲状腺素蛋白淀粉样变性型心肌病--流行病学和临床诊断
Part2
转甲状腺素蛋白淀粉样变性型心肌病--发病机制
Part3
转甲状腺素蛋白淀粉样变性型心肌病--药物治疗
Part3转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病--药物治疗一．ATTR-CM的治疗
在过去的数十年中，ATTR患者的治疗以对症治疗为主，如伴有心衰的患者，维持血流量正常，限制钠盐以及合理利用利尿剂（优选生物利用度高的袢利尿剂）；发生心律失常的患者胺碘酮是首选的抗心律失常药物，若发生房颤，则应长期抗凝治疗，如果沉积物渗透到传导系统，可能需要长期安置起搏器。[1]
针对TTR的特异性治疗包括：敲低或沉默TTRmRNA，稳定TTR，破坏和/或提取TTR淀粉样纤维蛋白原。目前用于ATTR的特异性药物为tafamidis（结合并稳定TTR从而预防其解聚成单体，但高额的成本限制了其广泛应用），其他已被FDA批准上市具有调控TTR功能的药物有：diflunisal（一种非甾体类抗炎药，与甲状腺素内部的两个位点相结合，作为TTR动力学稳定剂），AG10（人工设计合成的小分子T4配体，能够与T4结合位点结合），Tolcapone（在血浆中与TTR特异性结合）。但目前仅有Tafamidis被获批用于ATTR-CM，而后三种药物仅被批准用于TTR相关神经症的治疗且对于心脏相关的益处尚无大量数据支持。
二．Tafamidis的药理学机制
天然TTR四聚体包含个氨基酸，主要由肝脏合成并分泌入血。TTR的固有状态具有两个主要未被占用的甲状腺素（T4）结合位点（见下图），这两个位点是由TTR的二聚体-二聚体界面产生的。这个界面上的四聚体可分解生成二聚体，二聚体再迅速分解成单体。部分单体展开，过程可能涉及到β链离解，错误组装成了可溶性的低聚物和淀粉样纤维。Tafamidis选择性地与四聚体的两个正常未结合的甲状腺素结合位点结合,在动力学上稳定了TTR。
Tafamidis结合TTR具体位点的机制如下图所示：
与TTR结合的tafamidis晶体结构（A）tafamidis结合的TTR四聚体的3D带状图描绘。四个TTR单体分别着色。
（B）甲状腺素结合位点上的tafamidis放大图像。Connolly分析表面表征（半透明灰色：疏水性；半透明紫色：极性）描述了结合位点的疏水性。3,5-二氯苯基被放置在卤素结合腔（HBPs）3和3′中，形成疏水作用，而tafamidis的羧酸盐则与TTR的Lys15/15′和Glu54/54′残基通过虚线形成氢键。这种疏水和离子相互作用的结合似乎架起了相邻二聚体之间的桥梁，从而在动力学上稳定了TTR四聚体。
综上所述，Tafamidis通过特异性结合TTR四聚体的正常位点，抑制了四聚体的解离，有效控制了TTR淀粉样变发生的初始和限速步骤。[2]
三．Tafamidis的临床效益
年，在一项为期18个月的双盲安慰剂对照试验中，Tafamidis被证实稳定了TTR-FAP患者的V30M-TTR四聚体，减缓了其神经症状的进展。[4]
在心脏方面，年时，Maurer等人首先在一项针对ATTR-CM的2期开放性临床试验中评估了31例野生型ATTR-CM患者在第6周、第6个月和第12个月时每天使用20mgTafamidis的TTR四聚体的稳定性，以及Tafamidis治疗的安全性和对ATTR-CM进展的疗效。结果表明在12个月的治疗期间内，通过比较尿素变性前后TTR四聚体的浓度，证实了tafamidis能够有效稳定绝大部分患者（80.4%）的TTR；1名患者死于ATTR-CM的并发症，7名患者（22.6%）因心血管事件入院治疗，tafamidis总体耐受性良好。
与基线水平相比，肌钙蛋白I和T有少量增加，然而大多数与tafamidis延缓ATTR-CM进展相关的临床、生化、心电图和超声心动图参数的改变并没有临床意义。由于TTR-CM是一种进行性的疾病，在没有平行对照组的情况下，无法确定不使用tafamidis时肌钙蛋白I和T浓度的增加是否会更明显，所以该研究的单臂设计限制了tafamidis对结果测量的有效性。并且由于TTR-CM患者的临床鉴别和临床研究受症状存在着较大的异质性，本次纳入的患者数量可能较少。此外，作者也提出在下一阶段的临床试验会评估更高剂量的tafamidis是否更有效。[5]
随后在年开展的多中心随机双盲对照的3期临床试验中（ATTR-ACT），Maurer等人又随机分配了例ATTR-CM患者（转甲状腺素基因致病性突变，n=；野生型转甲状腺素蛋白沉积，n=），分别服用80mgtafamidis、20mgtafamidis或安慰剂30个月。其结果显示，在因ATTR-CM引起的心力衰竭患者中，tafamidis组的全因死亡率低于安慰剂组（29.5%VS42.9%），tafamidis组心血管相关住院率均低于安慰剂组（0.48vs.0.70），这些差异在治疗18个月后得以显现。在第6个月时，第一次观察到了两组在6分钟步行试验距离和堪萨斯城心肌病问卷总体评分方面的显著差异，Tafamidis明显减缓了6分钟步行试验距离和堪萨斯城心肌病问卷总体评分（13.65[标准误差，±2.13；P0.]）的降低趋势（75.68m[标准误差，±9.24；P0.]），这说明Tafamidis显著改善了患者的心脏功能和生活质量。而且在接受Tafamidis治疗的患者中，NT-proBNP水平在第12个月和第30个月的下降程度均大于接受安慰剂治疗的患者，在第12个月和第30个月分别为-.14(95%CI[-.1至-.13])和-.54(95%CI[-.1至-.95])。使用预先指定的泊松回归分析，观察到tafamidis治疗与NYHA基线分类之间存在相互作用，无关ATTR-CM的基因突变类型。
除此之外，tafamidis和安慰剂的安全性相似，两种剂量的tafamidis的安全性没有显著差异。因不良事件而永久停止服用tafamidis或安慰剂的情况甚至更多见于安慰剂组中。[6]
四．Tafamidis面临的问题和解决方案
在年5月，tafamidis作为一种旨在“治疗严重或危及生命的疾病”的突破性药物，得到了美国食品和药物管理局（FDA）的快速批准。然而，每年美元的标价却使它成为了有史以来最昂贵的心血管药物。Kazi等人根据ATTR-ACT试验结果建立了疾病模拟模型，预测了使用tafamidis治疗的确会产生实质性的临床效益，但在当前标价下，这大大超过了传统的成本效益阈值。因此，除非大幅降低tafamidis的药物成本，否则这种疗法的获得和实施会受到相当大的限制。[7]
五、其他的转甲状腺素四聚体稳定剂
1、Difluisal
Difluisal是FDA批准的非甾体抗炎药（NSAID），对TTR四聚体具有较高的结合亲和力，通过增加其四聚体解离屏障来稳定TTR四聚体[8]。
目前Difluisal在ATTR-CM方面的经验仅限于小型开放性研究，其中Difluisal（mg，bid）耐受性良好，副作用（血小板减少和肾功能不全）的发生率较低。在一项ATTR-CM的非随机研究中，difluisal对患者的生存益处与tafamidis相似[9]。有必要进行更广泛的研究以明确Difluisal的临床效益。
2、AG10
选择性TTR稳定剂AG-10是人工设计合成的小分子T4配体，能够与T4结合位点的内腔或周围结合[10]。AG10与野生型转甲状腺素结合的亲和力高于tafamidis和difluisal。在第2阶段随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究试验中，AG10（mg或mg，bid，持续28天）耐受性良好，诱导TTR接近完全稳定[11]。
目前正在进行一项评估ATTR-CA人群中AG10的试验（ATTRIBUTE-CM）。ATTRIBUTE-CM试验是一项3期前瞻性随机对照试验，旨在评价AG10mg治疗有症状ATTR-CM患者30个月的有效性和安全性，最终数据收集日期计划为年4月。
3、Tolcapone
Tolcapone是一种FDA批准的帕金森病治疗药物，临床上作为左旋多巴和卡比多巴治疗帕金森病的辅助药。Tolcapone在血浆中与TTR特异性结合，在小鼠和人体内稳定天然四聚体，抑制TTR细胞毒性。与野生型TTR和VI心肌病相关变异体结合的tolcapone的晶体结构表明，它比tafamidis更好地嵌入TTR的T4疏水口袋[12]。Tolcapone目前正在ATTR淀粉样变症的研究中。
专家介绍
车京津，现任医院主任医师，天津心脏病学研究所血栓研究室副主任，天津医科大学硕士生导师。中国胸痛中心认证专家和培训导师、冠脉介入基地导师、中国心血管预防医学会委员、天津市医师协会胸痛医师专业委员会常委。从事心血管内科工作20余年，具有丰富的临床经验。
参考文献:（滑动
