克利夫兰心血管和代谢科学系JMarkBrown课题组于年在eLIFE上发表了题为“Obesity-linkedsuppressionofmembrane-boundO-acyltransferase7(MBOAT7)drivesnon-alcoholicfattyliverdisease”的论文。该工作阐明在肥胖人或者啮齿动物中酰基转移酶（MBOAT7）被抑制。MBOAT7的功能丧失促进非酒精性脂肪肝疾病的发展，并且MBOAT7的底物溶血磷脂酰肌醇（LPI）可能是肥胖相关的肝病进展的关键介质。
非酒精性脂肪肝疾病简称NAFLD，是一种因肝脏积累过多脂肪而引发的疾病。肥胖个体脂肪组织的扩张与NAFLD的发生密切相关，但肥胖与NAFLD以及更严重的肝脏疾病（如肝硬化）的联系机制尚不清楚。全基因组关联研究显示基因位点rs与肝脏疾病相关，而rs包含编码MBOAT7和TMC4的基因。MBOAT7是脂质重塑过程中的酰基转移酶，该酶特异性的酯化花生酰辅酶A与LPI，从而在细胞膜上产生主要的磷脂酰肌醇分子（PI38:4）。但关于MBOAT7活性或其底物LPI或产物PI如何影响肝脏疾病进展的信息还比较匮乏。
RobertNHelsleyetal.利用来自人类和高脂饮食喂养的肥胖小鼠的肝活组织检查数据来研究NAFLD与MBOAT7之间的关系。结果显示，肥胖患者肝脏中MBOAT7的mRNA表达含量较低。在缺乏瘦素或者高脂饮食喂养的肥胖小鼠的肝脏中，MBOAT7的表达也被显著抑制（如图1）。对成年小鼠肝脏和脂肪组织选择性敲降MBOAT7后，作者发现高脂饮食喂养的小鼠出现明显的脂肪肝变性，血胰岛素增多且肝脏对胰岛素反应机制受损，但普通饮食的小鼠未受影响。MBOAT7敲降也导致TMC4表达降低，反之则否，敲降TMC4证明MBOAT7是NAFLD的主要介导因素。
图1.肥胖患者和肥胖小鼠肝脏中MBOAT7的低表达
另外，在高脂肪喂食的小鼠中敲降MBOAT7导致PI和LPI以一种高度组织特异性的方式发生改变。MBOAT7敲降后，循环系统中LPI无显著变化，PI中PI38:3和PI38:4选择性降低。而在肝脏中LPI16:0和LPI18:1积累，多不饱和PI（PI38:3和PI38:4）含量降低，单不饱和PI（PI34:1，PI36:1…）含量增加。在白色脂肪组织中单不饱和PI含量同样增加，但LPI水平无显著变化。在脑组织中或对于其它磷脂，MBOAT7敲降未带来显著变化（如图2）。脂质组分析结果表明，不同组织中，PI的差异性变化可能导致PI代谢引起的局部脂质介质失衡。由于脂肪肝患者肝脏组织中LPI量有显著提高，作者猜测MBOAT7底物LPI累积是肝脏病变的主要因素。对MBOAT7敲降且高脂饮食的小鼠，18碳LPI直接促进了肝脏炎症和早期纤维化相关基因的表达。
图2.MBOAT7敲除PI和LPI的高度组织特异性变化
进一步探究MBOAT7与脂肪肝病变中中性脂质脂滴累积的关系，作者发现MBOAT7敲降对肝细胞脂质合成基因表达，中性脂质分泌，脂质分解均无显著影响。由于MBOAT7定位在胞质脂滴，作者猜测其直接影响脂滴代谢。脂质组分析发现脂滴中LPI18:0,LPI20:4以及PI38:3含量累积，与肝脏整体脂质组变化相反。此外，MBOAT7敲降使脂滴相关蛋白含量增加，细胞拥有储存更多中性脂质的能力。人肝癌细胞Huh7中MBOAT7敲降同样导致脂肪酸供应下脂滴累积，这一定程度上也源于脂质从头合成速率的提高和脂肪酸氧化速率的降低。
综上所述，该研究提供了人类及小鼠肥胖和肝脏损伤之间的联系。研究结果揭示了MBOAT7驱动的LPI酰基化是对抗肥胖相关的NAFLD进展的关键保护机制。有望推动治疗由于MBOAT7基因突变而导致的肝损伤。
本文编辑：赵雪
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