站在专业立场
讲述通俗中医
这是一则市级中医临床课题的招募告示
降脂颗粒调节胆汁酸代谢
治疗非酒精性脂肪肝病患者的
临床效应机制研究
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非酒精性脂肪肝亚健康中药干预志愿者招募
若有意向参加请您看到最后
随着肥胖和代谢综合征在全球的流行，非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)已经成为最常见的慢性肝脏疾病。流行病学显示：我国成人NAFLD患病率为30％左右[1]，并且还在逐渐上升，其中一部分患者最终会进展为肝纤维化/肝硬化、肝细胞肝癌等终末期肝病。此外，NAFLD还与心血管疾病、慢性肾脏疾病、结肠癌、代谢性肿瘤等疾病的发生密切相关[2]。因此，对NAFLD患者积极有效的早期干预，是阻止NAFLD进一步发展的关键节点。
对于NAFLD的治疗，除了生活方式的改变，目前国内外尚缺乏明确有效的推荐药物。在整体观念和辨证施治的指导下，传统中医药在NAFLD的治疗中发挥了越来越重要的作用，中药复方降脂颗粒(又名双轻颗粒)，长期应用于NAFLD治疗，临床试验也证实了降脂颗粒治疗NAFLD的有效性和安全性[3-4]，但其临床效应机制还不清楚。前期动物研究发现其治疗NAFLD的机制与调节胆汁酸代谢有关[5]。因此，基于降脂颗粒治疗NAFLD临床有效性的基础上，本课题将从临床角度进一步探讨降脂颗粒调节胆汁酸代谢稳态改善NAFLD患者的效应机制，对提高中医药防治NALFD有重要的理论和应用价值。
胆汁酸代谢和NAFLD
图1胆汁酸代谢的肠肝循环
到目前为止，NAFLD的发病机制还未完全阐明，除了经典的“二次打击”学说外，最近比较流行的“多次打击”学说认为胆汁酸代谢紊乱、内质网应激、自噬以及肠道菌群等一同参与了NAFLD的发生与发展[6]。胆汁酸代谢是人体代谢的重要组成部分，胆汁酸的代谢经历一个肠肝循环的过程(图1)，肝细胞内初级胆汁酸的合成由肝脏内的胆固醇氧化而来，大多数的肝脏初级胆汁酸会与甘氨酸或者牛磺酸结合，形成结合胆汁酸，大部分结合胆汁酸在胆汁酸转运相关分子的作用下进入胆囊进行浓缩和存储，小部分结合胆汁酸进入外周循环系统，通过尿液排出体外。进食之后，胆囊中的胆汁酸分泌进入十二指肠，促进食物的消化和吸收，在肠道菌群、胆盐水解酶和脱羟基酶的共同作用下，初级胆汁酸转换成次级胆汁酸，其中大约95%的次级胆汁酸在胆汁酸重吸收相关分子的作用下，通过门静脉重新进入肝脏，以进行下一个胆汁酸肠肝循环，约5%的次级胆汁酸最终通过粪便排出体外。
胆汁酸代谢的稳态除了能够促进脂类的消化和吸收，还能调节机体的糖脂代谢、能量代谢和炎症反应等[7]。动物研究发现，NAFLD模型小鼠的血清和肝脏胆汁酸水平明显升高[8-9]。系统性的胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)敲除或肝脏特异性FXR敲除小鼠表现出明显的胆汁酸代谢紊乱、糖脂代谢紊乱以及肝脏脂肪变性[10-11]。肠道FXR特异性敲除小鼠能够缓解高脂饮食诱导的NAFLD[12-13]。临床研究也同样发现，与正常者和单纯性脂肪性肝病(NAFL)患者相比，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的血清和肝脏胆汁酸水平明显升高，且与NAFLD的严重程度呈正相关[14-16]。Lake等进一步发现随着NAFLD的进展，其肝脏胆汁酸代谢出现明显的紊乱(TCA、TDCA水平升高，CA、GDCA水平降低)[17]。Mouzaki等对粪便胆汁酸的研究也发现，与正常人比，随着NAFLD的进展，其粪便初级胆汁酸水平(CA、CDCA)逐渐上升，次级胆汁酸水平(DCA、LCA)逐渐下降[18]。我们前期的临床研究也发现，与NAFL患者比，NASH患者的血清胆汁酸代谢出现明显的变化。上述动物和临床研究结果提示胆汁酸代谢参与了NAFLD的发生与发展。
鉴于胆汁酸代谢在NAFLD发生与发展中的关键作用，近年来一系列靶向胆汁酸代谢的NAFLD临床药物研究正逐步展开。其中，研究者发现，虽然奥贝胆酸能够导致NAFLD患者血脂代谢紊乱和严重的瘙痒，但是其能够明显改善NAFLD患者的组织病理学[19-21]，进一步证实调节胆汁酸代谢是NAFLD治疗的潜在靶点。
降脂颗粒与NAFLD
基于NAFLD临床流行病学和数据挖掘技术，上海中医院脾胃病研究所前期通过对例NAFLD患者的研究发现NAFLD的证候病机以“脾虚为本，湿热瘀血为标”[22]。根据NAFLD的病机特点，开发了国家级中药复方降脂颗粒(绞股蓝15g，虎杖15g，丹参9g，茵陈9g，干荷叶6g)，具有健脾、清热利湿、活血祛瘀的作用。方中绞股蓝具有益气健脾、化痰的功效，为君药。虎杖具有利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、化痰的功效；丹参具有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈之功，共为臣药。茵陈具有清热利湿、利胆退黄之效；干荷叶具有健脾升阳的功效，两者相合为佐使药。诸药并用，切中NAFLD“脾虚为本，湿热瘀血为标”病机，故疗效显著。
降脂颗粒已获SFDA(批件号:L)新药临床试验批件。其中，一项完成的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验证实，与安慰剂组比，降脂颗粒能够明显增加NAFLD患者的肝/脾CT值，降低NAFLD患者的体质指数(BMI)水平[3]。后续的随机对照试验也发现降脂颗粒可以改善NAFLD患者的临床症状、血脂、肝功能和肝脏超声影像学[4]，但降脂颗粒治疗NAFLD患者的临床效应机制目前还不清楚。
在已完成的博士研究生论文中，我们发现，与正常小鼠比，饮食诱导的NAFLD模型小鼠肝脏和血清胆汁酸出现明显的代谢紊乱，降脂颗粒能够调节FXR介导的胆汁酸代谢起到治疗NAFLD模型小鼠的作用，包括抑制NAFLD模型小鼠的肝脏胆汁酸合成、增加肝脏胆汁酸转运和肠道胆汁酸分泌相关分子的表达，从而降低肝脏胆汁酸的堆积，维持胆汁酸代谢稳态[5]。基于胆汁酸代谢是NAFLD治疗的潜在靶点，我们推测：降脂颗粒可能通过维持胆汁酸代谢稳态起到治疗NAFLD患者的作用。因此，本项目拟通过规范化的临床研究，客观评价其疗效，并对受试者血清、尿液和粪便胆汁酸代谢谱进行检测分析，探讨降脂颗粒治疗NALFD患者的临床效应机制，进而揭示降脂颗粒治疗NAFLD患者的药理基础，进一步推动降脂颗粒在NAFLD中的临床应用。
招募非酒精性脂肪性肝病志愿受试者
您好！现招募非酒精性脂肪性肝病患者。
上海市医院中医内科将于年01月～年12月开展“降脂颗粒治疗非酒精性脂肪性肝病”的临床试验，现招募志愿受试者。降脂颗粒（试验药物）由(绞股蓝，虎杖，丹参，茵陈，干荷叶)组成，具有健脾、清热利湿、活血祛瘀功效。
招募对象（纳入标准）：
（1）符合NAFLD诊断标准；
（2）已充分了解知情同意书，并签署知情同意书；
（3）年龄：18-65岁；
（4）体质指数(BMI)：20-30；
（5）近4周内未服过任何降脂、保肝、降糖等治疗NAFLD的药物。
以下情况不在本次试验的研究范围之内（排除标准）：
（1）有慢性肝炎、肝硬化、肝癌、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传性肝病等；
（2）肝功能显著异常：ALT或AST≥正常上限1.5倍；
（3）血清肌酐≥正常值上限者；
（4）糖尿病患者；
（5）需要服用他汀类、贝特类等降脂药物者；
（6）合并严重的心、脑、肾、内分泌、血液以及代谢系统疾病者；
（7）有同类药物过敏史的患者；
（8）其他，研究者认为不适合作为试验对象者。
如果您愿意参加本项研究并通过筛选符合条件，我们将为您免费提供降脂颗粒药物，同时可以获得与研究相关的免费治疗及检查(血糖、血脂、肝功能、肾功能、空腹超声等），研究结束时我们将支付您一定的交通补偿。
招募期限：即日起—年12月31日。
工作日8:00-17:00敬请
