非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一类从单纯脂肪肝（脂肪变性；NAFL）到脂肪肝伴细胞炎症和气球样病变（非酒精性脂肪性肝炎；NASH）的疾病。这种疾病可逐渐进展，具有肝硬化倾向，最终导致终末期肝功能衰竭和肝细胞癌。NAFLD的决定性特征是在没有过量饮酒的情况下（女性大于20g/d，男性大于30g/d），肝脏内脂质沉积超过5%[1]。
目前许多研究表明，血尿酸（UA）水平升高与NAFLD的发展有关[2,3]。那么二者关系究竟如何？
01
尿酸促进肝脏内脂肪生成
有研究表明，UA增加是对氧化应激和肥胖的抗氧化反应，但一旦UA进入细胞内，就失去它良好的抗氧化特性[4]。目前研究已证实，在NAFLD人群中UA是黄嘌呤氧化酶（XO）活性（尿酸生成所需要的酶）的标志物[5]。相关研究证实NAFLD患者的XO水平显著提高[6]。
XO广泛存在于肝脏、肠道、肺、肾、心脏、脑等器官，但在肝脏和肠道分布水平最高。一个完全还原的XO分子包含六个电子，每次形成尿酸分子，XO的再氧化能力可将电子转移到氧分子，进而产生过氧化物，出现显著的氧化应激反应[8]。
一项5,人参与的研究表明，NAFLD显著增加了高尿酸血症发生风险，并且在NAFLD小鼠模型中证实XO介导了NAFLD与高尿酸血症之间的关系，这篇研究的作者甚至认为抑制XO可能是NAFLD治疗的一个新靶点[2]。在高尿酸动物模型中通过XO抑制剂降低UA，显示可有效改善NAFLD［7］。
图1尿酸在非酒精性脂肪肝中发挥作用的潜在机制
那么，究竟尿酸在NAFLD的发生中起到什么样的作用呢？主要有以下3条途径：
1
尿酸通过转录因子增加内质网（ER）应激，包括甾醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1c）在肝细胞中的激活，从而增加肝脏中脂肪积累[9]；
2
通过NOD样受体家族热蛋白结构域3参与炎症的激活[10]；
3
通过促进NADPH氧化酶亚基-4（NOX4）向线粒体的易位刺激肝细胞内脂肪生成，促进过氧化物的产生[11]。
综上所述，尿酸通过复杂的机制参与NAFLD的发生发展，主要包括氧化应激、内质网应激、炎症激活等机制！
02
尿酸水平升高是NAFLD的独立预测因子
相关研究报道指出，在NAFLD患者中高尿酸血症的患病率为78%，非NAFLD患者（包括酒精性脂肪肝人群和正常人群）中该患病率为41%，这种相关性在女性中似乎更强[12-14]。
越来越多的证据表明UA与NAFLD的相关性，甚至一些研究表明，即使在瘦／非肥胖NAFLD群体中也存在这种相关性[15-17]。一项前瞻性研究试图确定UA预测NAFLD的切点值[18]，采用脂肪肝指数（FLI）＞60作为诊断NAFLD标准，结果显示UA只在女性中可预测FLI。而另一项日本队列研究[19]中，UA基线时升高及5年内UA升高都是NAFLD进展的独立危险因素。
在中国重庆进行的一项95,人参与的队列研究表明，在中国内地成年人中，UA水平升高与瘦型NAFLD风险呈正相关，UA可以作为一种简单、无创的方法来随访瘦型NAFLD患者[17]。
总结
综上所述，尿酸通过复杂的微观机制影响着NAFLD的发生发展，而在大规模的队列研究中也证实了UA在判断NAFLD预后的意义，然而其具体的切点值，适合的人群还有待进一步的研究去证实！
作者：晨少
责编：Jane
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