一、概述
食管胃底静脉曲张破裂出血是门脉高压的主要并发症，发生率为25％～30％。虽然有65％的患者在确定食管胃底静脉曲张的诊断后2年内不会发生出血，但一旦出血，首次出血者死亡率高达50％，反复出血者死亡率更高。目前，肝硬化还是引起门脉高压的主要病因。门脉高压定义为肝静脉-门静脉压力梯度大于5mmHg，其发生机制是肝硬化高动力循环状态时，体循环血管扩张引起内脏血流增加或肝内及门脉侧支血管阻力增加。药物治疗目的是减少内脏血流，降低血管阻力，从而降低门脉压力。药物治疗包括使内脏血流减少的非选择性b-阻滞剂、血管加压素、生长抑素及其类似物和直接使门脉侧支血管扩张和（或）内脏血流减少的长效硝酸盐制剂。非选择性b-阻滞剂和长效硝酸盐制剂主要用于静脉曲张出血一级和二级预防；加压素和生长抑素及其类似物主要用于控制急性出血，并为内镜下注射硬化剂或皮圈结扎治疗赢得时间，使内镜下观察更清晰。
二、食管胃底静脉曲张出血药物预防和治疗的解剖和病理生理基础
正常肝脏血流ml/min，具有双重血供：静脉血主要来自门静脉，占肝脏血供2/3；动脉血来自肝动脉，占肝脏血供1/3，并提供30％～60％氧供。门静脉血流汇集了结肠、小肠、脾脏、胰腺等的回流血液，由脾静脉和肠系膜上静脉汇合而成。肠系膜下静脉血来自直肠和左半结肠，常汇入脾静脉，但也可能经肠系膜上静脉或门静脉回流。食管胃底静脉曲张形成机制中最重要的门静脉属支是胃左静脉（胃冠状静脉），引流贲门和胃食管交界处血流。正常时食管血流由近侧向远侧经胃左静脉汇入门静脉，但在门脉高压时血流方向相反，向近侧经胃左静脉回流，形成侧支循环。大部分食管静脉曲张发生于胃食管交界近侧2～3cm区域，由于该区域结缔组织支撑较弱，因此曲张静脉常较表浅而向食管腔突出。食管中、上段静脉血经奇静脉回流入体循环，奇静脉血流量间接反映侧支循环流量。
门静脉压力（P）取决于门静脉血流量（I）和门静脉阻力（R）：P＝I′R，门静脉阻力包括肝内和门脉侧支阻力。肝硬化患者体循环血管扩张使肠系膜静脉血流增加，进而使门静脉血流和压力增加。门脉侧支血管有大量平滑肌，内皮素、血管紧张素Ⅱ及肾上腺素能受体激动剂等血管活性物质作用于平滑肌使其收缩可增加侧支血管血流阻力。而在肝内，纤维化、解剖结构的改变及肝窦周围、狄氏间隙中被激活的肝星状细胞对一氧化氮（NO，扩张血管）、内皮素（ET，收缩血管）等血管活性物质的反应是调节肝血流阻力的重要因素。由于硬化肝脏NO水平降低而ET水平增高，因此肝内门脉阻力增高，造成门脉高压。上述这些调节肝内和门体侧支循环形成的各种因素存在的重要性在于它们为用药物调节这些血管的张力提供了可能。
静脉曲张破裂的危险性与血管壁张力密切相关。根据修订的Laplace定律，曲张静脉壁的张力（T）＝曲张静脉跨壁压（TP）′血管半径（r）/管壁厚度（w），其中TP＝曲张静脉腔内压（TP1）－食管腔内压（TP2）。门脉高压时门脉侧支血流增加造成曲张静脉腔内压（TP1）增加，进而导致曲张静脉扩张及血管壁变薄，直至管壁张力超过曲张静脉所能承受的压力，难以进一步扩张而破裂出血。由于门静脉血流出量相对固定，减少门脉血流入量可能是降低门脉压力最简单的方法。增加门脉侧支阻力在减少血流的同时也增加了管壁张力，由此引起了复杂的改变。
对酒精性肝硬化患者的研究表明，静脉曲张破裂出血几乎不会发生于肝静脉压力梯度（HVPG）低于12mmHg或较其基础水平降低20％以上者，而HVPG绝对水平不是主要的危险因素。HVPG可由肝静脉楔嵌压（WHVP）减去肝静脉自由压（FHVP）而得。引起静脉曲张破裂出血的其他危险因素包括曲张静脉大小、内镜下观察到红色征、肝功能Child分级水平以及与酒精性肝病相关的酒精摄入量等。测定HVPG是一侵入性过程，并不能常规进行。超声内镜（EUS）不仅能诊断胃底静脉曲张（有时还能指导治疗），而且能判断预后，了解发生出血或再出血的危险程度，通过EUS测定曲张静脉半径或多普勒超声测定奇静脉血流可作为HVPG的间接标志，但其可靠性还需进一步研究证实。
三、食管胃底静脉曲张出血的药物预防和治疗
门脉高压药物治疗的目的是通过降低门脉压力达到预防和控制食管胃底静脉曲张破裂出血。曲张静脉壁张力是曲张静脉是否会破裂的决定性因素。代表门脉压力的HVPG降低所致曲张静脉内压的降低可使曲张静脉壁张力下降，从而减少出血危险性。门脉压力即HVPG在原基础水平降低20％以上或降至12mmHg以下出血危险性较小，这也是药物治疗所期望的血液动力学反应结果。
预防和治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的药物主要分为二类：一类是加压素、特利加压素、生长抑素及其类似物和b-阻滞剂等缩血管药物，能直接或间接引起内脏血管收缩，减少门脉和侧支血管血流，降低门脉压力；另一类是有机硝酸盐类、哌唑嗪、可乐定等扩血管药物，通过扩张肝内和侧支血管降低门脉阻力，还可通过刺激压力感受器反射性收缩内脏血管，减少门脉侧支血流，降低门脉压力。
（一）预防首次静脉曲张破裂出血
预防首次静脉曲张破裂出血有助于降低死亡率，药物治疗是主要的预防措施。以往常用的分流术由于肝功能衰竭和肝性脑病等并发症较多、死亡率较高而不再受到推荐；内镜下硬化剂注射治疗（EVS）疗效也未得到肯定，且局部并发症较多，许多研究表明其预防作用不如非选择性b-阻滞剂，二者联用疗效未增加而死亡率增加，因此不推荐用于预防首次静脉曲张破裂出血；内镜下静脉曲张皮圈结扎术（EVL）与安慰剂相比，能有效降低首次出血率、减少出血相关死亡率及总体死亡率，但与非选择性b-阻滞剂相比毫无优势可言，因此仅适用于不能耐受b-阻滞剂的患者。目前，非选择性b-阻滞剂（包括普奈洛尔和纳多洛尔等）和长效硝酸盐制剂（异山梨醇-5-单硝酸酯，ISMN）是主要的一级预防用药。
非选择性b-阻滞剂通过减少心输出量（b1阻滞作用）和阻滞内脏小动脉壁上扩血管b-受体（b2阻滞作用），产生a-肾上腺素能效应，引起内脏动脉收缩，减少门脉血流，从而降低门脉压力，其中门脉血流的减少主要是b1阻滞作用的结果。对大量临床研究的荟萃分析显示，非选择性b-阻滞剂预防首次静脉曲张出血作用显著，并能降低死亡率。但由于许多研究中未纳入肝功能ChildC级患者，而ChildC级患者对b-阻滞剂反应低下，因此它对失代偿期肝硬化患者的预防出血作用尚未得到肯定。普奈洛尔是最常用的非选择性b-阻滞剂，除上述作用外，还能持续减少奇静脉血流，显著降低静脉曲张出血的危险性（50％）、出血相关死亡率（45％）和总体死亡率（22％）。但也有研究认为在出现腹水后普奈洛尔并不能改善患者的生存率，且对于没有或极小（5mm）静脉曲张的患者也不能降低出血率和改善生存率，因此除非有进一步研究证据，不推荐用于没有或仅极小静脉曲张患者的一级预防。普奈洛尔长期用于肝硬化患者是安全的，但耐受性较差，有近1/4患者由于不良反应而无法进一步应用。另一种非选择性b-阻滞剂纳多洛尔作用机制和效应与普奈洛尔相似，但肝代谢率和液体溶解率较低，因此半减期较长。在给予减慢心率达25％的剂量时HVPG明显降低（19％～22％），心输出量和有效肝血流量减少，对平均动脉压、肝功能和肾功能均没有影响。纳多洛尔耐受性较好，仅3％～4％的患者不能长期使用，且由于仅需1天1次给药，患者依从性更好。另几种非选择性b-阻滞剂替莫洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、carvedilol及选择性b2-阻滞剂ICI等降门脉压作用均与普奈洛尔相似，但对静脉曲张出血的一级和二级预防作用均未经临床研究证实。
ISMN通过一氧化氮途径引起血管扩张。硝酸盐大多使静脉扩张，可直接影响门脉和侧支血流阻力，但在大剂量应用时可引起动脉血管扩张和反射性内脏小动脉收缩，从而减少门脉血流，降低门脉压力。在应用ISMN3个月后HVPG持续降低，疗效与普奈洛尔相当。由于存在钠潴留的潜在危险、影响肾功能及缺乏简易的定量方法，长期应用后还可能增加老年患者死亡率，硝酸盐类药物并非门脉高压理想的单一治疗选择，仅适于难以耐受或禁忌使用b-阻滞剂的患者，或与b-阻滞剂联合应用。b-阻滞剂与ISMN联合治疗，尤其是纳多洛尔和ISMN，预防首次出血较单用纳多洛尔更有效，而现有证据还不能证实普奈洛尔加用ISMN的优越性。由于联合治疗不良反应较大，还未能作为首选的治疗方案。
其他扩血管药物，如血管紧张素ⅡAT1受体阻滞剂氯沙坦亦能显著降低门脉压力而对体循环血液动力学无显著影响，但其确切作用还需经随机双盲对照试验证实。a2-激动剂可乐定降低交感神经活性，降低肝窦后阻力，从而使肝静脉楔嵌压（WHVP）降低，奇静脉血流减少。可乐定降低门脉压作用强于普奈洛尔，但对体循环血液动力学的影响（心输出量和平均动脉压降低）限制了它的应用。内镜下曲张静脉套扎术（EVL）预防首次曲张静脉破裂出血的作用尚未得到肯定，除非有证据表明EVL与b-阻滞剂疗效相当，否则还是以后者作为常规一级预防一线治疗为妥。
理论上，所有门脉高压患者在开始治疗前以及治疗期间均应测定HVPG以监测疗效，最理想的情况是在基线水平和治疗后3个月时测定HVPG以确定能使HVPG降低20％或低于12mmHg水平的药物剂量。但HVPG测定过程为侵入性且需有经验的介入放射学专家进行操作，因此在b-阻滞剂或硝酸盐制剂治疗后常规测定HVPG不切实际，对此可采用增加b-阻滞剂至最大耐受剂量或与硝酸盐制剂联合应用来代替。以往常用的通过监测心率减慢程度评估b-阻滞剂作用的方法并不可取，因为b-阻滞剂使心率减慢与门脉压降低之间没有必然联系。
总之，所有慢性肝病和（或）门脉高压患者均应进行上消化道内镜检查以排除食管胃底静脉曲张，如未发现静脉曲张则应于2年后复查。目前许多研究正致力于以替莫洛尔作为静脉曲张形成预防用药的可能性。如静脉曲张已经存在，且患者肝功能尚属ChildA或B级，可给予纳多洛尔预防首次静脉曲张破裂出血。如治疗过程中无法监测HVPG，可以20mg为起始剂量并迅速增加，当达到最大耐受剂量时还可考虑加用ISMN。
（二）治疗急性静脉曲张破裂出血
控制急性出血的药物包括血管加压素、生长抑素/奥曲肽和特利加压素（3-甘氨酰赖氨酸加压素）等，诊治流程见图2。
1.血管加压素血管加压素是第一个用于控制急性静脉曲张破裂出血的药物，已有多年的历史。有效率52%，显著高于安慰剂（18%）。其作用是使动脉平滑肌收缩，当作用于内脏小动脉时，引起门脉血流阻力增加，减少门脉血流，从而降低门脉压力。有效剂量为0.4m/min，持续静脉点滴，出血停止后可再减量（0.2m/min）滴注几小时。由于容易发生心肌梗塞、心律失常、肠系膜和肢体末梢缺血及高血压等循环系统并发症，现常与硝酸甘油（舌下含服或静脉滴注）同用以减少并发症的发生和提高控制出血的疗效。肠系膜上动脉选择性输注与静脉给药没有显著疗效差异。目前不主张将加压素作为控制急性出血的单一用药。
2.特利加压素特利加压素是一种合成的长效加压素，是加压素的3-甘氨酰赖氨酸衍生物，血液动力学作用依赖内在缩血管活性。半减期5～10小时，静脉给药后经酶切作用去除3-甘氨酰残基后缓慢转化为加压素而发挥作用，其降低门脉压、减少侧支血流及曲张静脉压的作用均十分稳定，不良反应少于持续滴注加压素，也较加压素与硝酸甘油合用者少，仅2％～5％的患者由于心血管系统并发症而终止治疗，慎用于缺血性心脏病、酒精性心肌病或下肢缺血性病变患者，与硝酸甘油合用可进一步减少不良反应的发生。推荐剂量为1～2mg静脉注射，4～6小时1次，出血控制后可半量使用。有报道1mg静脉推注，每4小时1次后第二天出血控制率达90％，优于小剂量给药，且不良反应并未增加。特利加压素控制急性出血的疗效高于其类似物加压素、安慰剂、三腔管气囊压迫及生长抑素等，与硝酸甘油合用可降低病死率，这也是目前惟一证实有改善生存率作用的控制急性出血药物，加上便捷的使用方法，其应用价值非常显著。在欧洲，特利加压素应用已日益广泛，但在美国还未获得FDA批准。
3.生长抑素及其类似物生长抑素是一种由14个氨基酸组成的肽类激素，由胃窦、十二指肠和胰腺D细胞等分泌细胞分泌，抑制体内许多激素分泌，如生长激素、胰高糖素、胰岛素、生长因子、细胞因子和胃肠道外分泌。它对扩血管激素（胰高糖素等）的抑制作用导致内脏血管收缩，从而降低门脉和侧支压力，并通过提高下食管括约肌张力而减少曲张静脉血流，降低曲张静脉压力。人工合成的生长抑素（施他宁）在结构和生物效应上与天然生长抑素相同，已被广泛应用于食管静脉曲张出血治疗。其半减期非常短，仅2～5分钟，静脉注射后30秒起作用，90秒达到最大反应。首剂mg静脉推注后，以mg/h持续静脉滴注72h，如发生再出血，可再次给予静脉推注。多项研究表明，连续应用5天几乎无任何并发症发生。生长抑素降门脉压作用强于加压素和安慰剂，与特利加压素或硬化剂注射治疗相当。但目前还没有研究显示该药对生存率有改善作用。
奥曲肽是人工合成的生长抑素类似物，由8个氨基酸组成，生物半减期为分钟，在肝硬化患者可长达4小时。常用剂量为50mg静脉推注，继以50mg/h持续静脉滴注72h。在美国，奥曲肽是控制急性静脉曲张破裂出血最常用的药物，但与生长抑素不同的是不与所有受体结合，因此生物活性谱多变。奥曲肽对肝硬化患者门脉循环的血液动力学效应存在争议，对其控制急性出血确切疗效的临床研究结果也并不一致，此外，在静脉推注奥曲肽25mg后可出现心率减慢、心输出量减少及平均动脉压、右心压、肺毛细血管楔嵌压升高、肺水肿等改变。因此目前尚无依据支持奥曲肽作为急性静脉曲张出血治疗的单一用药。
新近合成的新一代生长抑素长效类似物包括兰瑞肽（lanreotide）和伐普肽（vapreotide）等，抑制内脏充血作用显著，但控制门脉高压出血的作用还有待进一步研究证实。
4．抗生素研究发现细菌感染是静脉曲张破裂出血的起因之一及未能控制出血的独立因素，这些细菌感染可能是侵入性治疗或诊断性试验的并发症，由细菌移位或机体免疫功能降低所致。因此，对于急性静脉曲张出血的病人在内镜操作前及全血培养后建议将广谱抗生素（氟喹喏酮等）的应用纳入标准治疗方案。
（三）预防静脉曲张破裂再出血
即使在病程早期即经成功治疗，食管胃底静脉曲张破裂再出血发生率仍高达70％，因此二级预防具有重要意义。硬化剂治疗、皮圈结扎术、非选择性b-阻滞剂及长效硝酸盐制剂均能有效降低再出血发生率。
研究表明，非选择性b-阻滞剂将再出血危险性自66％降至45％（比数比0.4），但降低病死率的作用未得到肯定。在D￠Amico等的荟萃分析中，非选择性b-阻滞剂能在一定程度上降低病死率，但缺乏统计学显著性，研究群体的异质性可能影响分析结果的准确性，尤其是病因、肝病严重度（仅纳入ChildA或B级患者）及出血后开始治疗的时间未统一（发生再出血最危险期是首次出血后2周左右，分别于首次出血后12小时-21天开始预防性治疗势必造成分析结果的差异）等；最近一项由Bernard等进行的荟萃分析中，所选择的各项研究没有显著的方法学异质性，结果显示，b-阻滞剂除显著降低静脉曲张再出血率（平均降低20％，P0.）外，还显著提高生存率（平均提高5.5％，P=0.05），且这一效应在进展期肝病患者更显著。此外，多项研究比较了非选择性b-阻滞剂和硬化剂治疗对预防再出血的疗效，两者作用基本相同，且合用的效果并不优于单一治疗。
目前认为，非选择性b-阻滞剂预防复发性食管胃底静脉曲张出血有效，可能改善生存率。对肝功能ChildA或B级患者，只要其能够耐受，应于首次出血后尽早开始预防治疗。对难以耐受或禁忌使用非选择性b-阻滞剂的患者，可选用长效硝酸盐制剂。静脉曲张出血二级预防流程见图47-2。
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