本文作者为首都医科医院皮肤科燕丽、李丽、徐哲、褚岩、马琳，本文已经发表在《儿科学大查房》上。
1.病例摘要
患儿女，2月15天，出生后家长即发现其右面部有直径4cm左右的鲜红色斑片，未予处理，斑片逐渐增大、增厚、颜色逐渐加深。出生后第1个月皮损出现破溃，自行结痂、愈合；出生后第2个月，医院就诊，接受肿物局部超声检查，结果示右面部血管瘤，腹部超声示肝胆胰脾双肾未累及，诊断为血管瘤，未予治疗。遂来我院就诊，以血管瘤收入院。
患儿新生儿期体健，母亲孕期体健，否认血管瘤及其他遗传病史；有一10岁姐姐，体健；家长否认患儿有窦性心动过缓、心脏传导阻滞(Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞)、重度或急性心力衰竭、心源性休克、支气管哮喘、甲状腺功能低下、雷诺综合征或其他周围血管疾病、肝功能不全、肾功能衰竭等病史，否认糖皮质激素用药史。生长发育进程与年龄相符。
体格检查：神情、反应好；全身浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率次/min，心音有力，律齐。腹软，无压痛，肝脏肋下未触及，腹部未触及包块。皮肤科查体：右侧面部可见大小约6.0cm×6.5cm的紫红色斑块，高出皮面，表面呈草莓状，瘤体累及右侧大部分面颊，包括右侧下眼睑、右鼻旁、右口角旁，右眼睁开受限（图1）。
局部软组织超声检查：面部红斑处局部皮层增厚，厚度约0.24cm，深筋膜及肌层内可见不规则回声增强区，无包膜，边界欠清晰，范围约7.3cm×1.5cm（深度）×4.2cm，上极延续至下眼睑，并向深处延续至右眼眶底壁。其内回声不均匀，可见多发小片状低回声区，边缘可见轻度扩张的小血管，管径大者内径0.16cm，肿块内部未见钙化及囊变，血流信号丰富。
婴儿；血管瘤；面部；局部软组织超声；腹部超声
2.诊疗经过
由于本例患儿在出生后即出现红斑，迅速生长，并形成紫红色草莓样斑块，局部软组织超声检查结果显示血管瘤，因此确诊为血管瘤（右面部）。在排除用药禁忌后，给予患儿口服盐酸普萘洛尔片。
2.1治疗前准备
进行血常规、血电解质（钾、钠、氯、二氧化碳结合力）、肝功能、肾功能、心肌酶、血脂、血糖、甲状腺功能、尿常规、大便常规及胸部X线摄影、心电图、心脏彩超检查；测量患儿体重及生命体征（体温、心率、呼吸频率、血压）；对瘤体进行测量及局部软组织超声检查；签署知情同意书；完善上述检查并排除应用普萘洛尔口服治疗的禁忌，包括心脏病变（传导阻滞），气道敏感性增高的疾病，通气困难或其他肺部疾病。
该患儿治疗前的检查结果显示血常规、尿常规、大便常规均正常，天冬氨酸转氨酶（AST）52U/L，略高于正常，血电解质、心肌酶、血脂、血糖、肾功能以及甲状腺功能均在正常范围内，乙肝抗体无异常，胸部X线摄影、心电图、心脏彩超检查均无异常。签署知情同意书。体温正常，入院后24h持续监测患儿心率、呼吸、血压，结果均在正常范围内。
2.2治疗方法
应用普萘洛尔的起始剂量为0.75mg·kg-1·d-1，分2次（间隔12h）服用，24h后增至治疗剂量1.5mg·kg-1·d-1。
2.3治疗后监测
用药后持续进行24h心电监测，并于用药后1h、2h监测血糖、心率、呼吸、血压，同时进行记录，测量服药前后瘤体大小，并注意颜色及张力的变化。如出现异常应及时干预，给予对症处理或者调整药量。
在患儿服药后24h，斑块颜色较前变淡，质地变软，大小未变（图2）。在住院用药期间，共观察4d，监测上述指标未见异常，未出现心率降低、血压降低、低血糖、眩晕、精神抑郁、反应迟钝、睡眠障碍、肢端发凉、指（趾）麻木、支气管痉挛、呼吸困难、腹泻、恶心及倦怠等与药物相关的不良反应，患儿出院后继续服药，并由家长继续监测，每日监测血压、心率，间断监测血糖（出院时给予已设计好的表格）。
2.4治疗后随诊
每4周复诊1次，并进行血常规、血电解质、肝肾功能、心肌酶、心电图、心脏彩超、局部软组织超声等检查，测量瘤体大小，观察颜色变化并拍摄照片，检查家长每日监测心率、血压、血糖的结果，了解患儿用药后的安全性，填写观察表（根据疗效给予评分，记录异常结果及其处理）；根据以上结果及体重增长情况调整用药剂量。
该患儿院外监测及每月复查显示，瘤体颜色继续变淡，且明显变薄，无明显不良反应发生，复查结果无明显异常，遂将普萘洛尔用量保持在1.5mg·kg-1·d-1。
2.5疗效判定标准
Ⅰ级：瘤体缩小0%~25％或瘤体表面颜色较前变浅；Ⅱ级：瘤体缩小26％~50％或瘤体表面颜色较前明显变浅；Ⅲ级：瘤体缩小51％~75％且瘤体表面颜色较前明显变浅；Ⅳ级：瘤体缩小大于75％或瘤体表面颜色消退。
2.6疗效
在患儿接受治疗后1个月复诊，疗效达到Ⅲ级（图3~图5），治疗6个月时疗效达到Ⅳ级。现患儿10月龄，已连续服药7个月余，瘤体明显消退，面部可见淡红色斑片，未高出皮面，右眼睁开不受限，疗效达到Ⅳ级（图6）。现患儿继续接受治疗，并处于随访中。
3.病例分析
婴幼儿血管瘤是一种常见于儿童的良性肿瘤，好发于头颈部，以血管内皮细胞过度增殖为特征，在经过一个始发的快速增生期后内皮细胞增殖速度减慢，逐渐被纤维脂肪组织所取代，瘤体逐渐自行消退。由于有一个自然消退的病程，因此对于大部分患者可以只观察等待而无需特殊干预。然而对一些病灶较大、进展迅速（易出现溃疡、出血、感染，约有10％）或者影响功能及容貌的血管瘤，在其病灶早期增生阶段需给予必要的干预，以缓解症状，并有利于将来的外貌恢复[1]。
3.1普萘洛尔治疗血管瘤的效果及作用机制
普萘洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，在临床上治疗高血压、肥厚性心肌病、心律失常等疾病已有数十年，其安全性得到权威机构认可。治疗血管瘤的最早报道发表于年6月，并在波士顿国际血管瘤与脉管性疾病研究学会（ISSVA）大会上发布[2]，是由Léauté-LabrèzeC医师在无意中发现的，在其采用糖皮质激素治疗一例患有鼻部血管瘤及肥大性心肌病的患儿后，发现皮损比较稳定，而阻塞性肥厚性心肌病仍在进展，因此采用普萘洛尔治疗，给药剂量为3mg·kg-1·d-1。在初次治疗后1d，血管瘤颜色由深红变为紫色，质地变软。糖皮质激素减量后，皮损仍继续改善，并且在停止使用糖皮质激素后，皮损没有复发。在该患儿14月龄时（普萘洛尔连用10个月），皮损完全变平。此后，陆续有普萘洛尔治疗各种婴儿血管瘤的临床报道。
目前普萘洛尔治疗血管瘤仅处于临床观察阶段，对其作用机制的研究尚无确切结果。可能机制为普萘洛尔对婴儿血管瘤的非选择性β受体阻滞作用[2]；治疗早期出现的效果（治疗前3d）与一氧化氮释放减少引起血管收缩有关，血管收缩可引起血管瘤颜色改变及瘤体明显软化；治疗中期普萘洛尔可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），抑制低氧诱导性因子-1α-血管内皮生长因子-A血管发生轴，抑制基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）及内皮一氧化氮合成酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS），从而抑制血管生长，使血管瘤持续好转；普萘洛尔的长期治疗效果主要是通过阻止内皮细胞增殖、迁移和分化来实现。
目前，普萘洛尔正逐渐成为欧美国家和国内一些医疗中心治疗婴幼儿血管瘤，尤其是重症血管瘤的一线治疗药物。鉴于普萘洛尔在治疗婴幼儿血管瘤方面疗效好，且不良反应轻，越来越多的学者推荐其成为治疗婴幼儿血管瘤的首选药物。
3.2普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的适应证
目前关于普萘洛尔治疗血管瘤的适应证，尚无国际共识可供引用，根据多篇文献报道总结如下：①由于血管瘤压迫或占位而出现症状体征，包括就诊时尚无明显表现，但可预测是处于早期增生阶段的病灶，日后可能影响功能及容貌；②累及重要部位或器官的血管瘤，如声门下或气管血管瘤伴气喘、呼吸困难，眼周血管瘤合并斜视、近视、弱视、眼球突出，腮腺区巨大血管瘤且预计消退后可遗留腮腺区脂肪纤维组织（整形手术可能损伤面神经），鼻部、唇部、关节、会阴部等部位的血管瘤等；③全身多发性血管瘤；④巨大节段性血管瘤[3]；⑤血管瘤发生部位容易出现溃疡。
3.3普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的使用方法
3.3.1用药开始年龄
开始治疗的年龄越小疗效越好，法国和美国报道接受普萘洛尔治疗患儿的最小年龄为3周[4,9]，而国内最小年龄为20d，皮肤科认为由于新生儿期易出现低血糖，故不建议使用，如为早产儿，建议延长至足月新生儿期后使用。
3.3.2用药剂量
有关用药剂量的标准方案尚未达成共识，目前国外广泛采用普萘洛尔2.0~3.0mg·kg-1·d-1，分2~4次口服治疗血管瘤，已取得较好疗效[5-8]。国内外均有报道指出应用普萘洛尔1.5~2.0mg·kg-1·d-1，也可取得较好疗效，且不良反应相对较少[9-11]。亦有采用普萘洛尔4.0~5.0mg·kg-1·d-1的报道，也取得了满意疗效，且未见明显不良反应发生率增加[2,12,13]。医院皮肤科采取1.5~2.0mg·kg-1·d-1分2次口服。
3.3.3用药疗程
用药的具体时间无确切规定，国外疗程多在2~17个月之间，国内报道的疗程多在1~18个月之间。用药时间越长，疗效越好，且由于部分患者可因过早停药出现反弹现象，因此通常需用药6个月以上至瘤体完全消退或患儿年龄达1岁时。
3.3.4普萘洛尔的疗效
经过普萘洛尔治疗后，瘤体的密度、体积均有减小，部分可以消退，有效率达到90%以上，少数患者停药后可复发。
医院皮肤科经验：91.1%的患儿在用药后24~48h起效，唇部、鼻部血管瘤在用药后72h起效，眉部、耳部血管瘤在用药7d后起效，用药时间越长，疗效越好。用药1~2个月，93.9%的患儿瘤体消退至50%以下，无1例患儿瘤体消退至75%以上；而用药9~10个月，所有患儿瘤体均能消退至75%以上[15]。
3.3.5复诊间隔
若患儿≤3月龄，复诊间隔为1次/4周；4~6月龄时，复诊间隔为1次/6周；7~12月龄时，复诊间隔为1次/8周。
3.3.6停药指征
在患儿年龄≥1岁，血管瘤增生期结束或者瘤体消退不再生长后，应逐渐减量停药，减量时间应超过2周。
普萘洛尔停药综合征（propranololwithdrawalsyndrome）：当应用普萘洛尔超过2周时，应逐渐减量再停药，而不是突然停药。因为在普萘洛尔治疗终止后24~48h内，有可能发生心脏超敏反应，即突然停药后β肾上腺素引起心脏兴奋性增加，导致血压升高和心率加快，并在4~8d内达到峰值，2周后逐渐减弱[16]。
3.4普萘洛尔的禁忌证和不良反应
普萘洛尔作为一种已使用几十年的传统药物，其说明书上的禁忌证包括心脏病变（传导阻滞）、气道敏感性增高的疾病、通气困难或其他肺部疾病。若患儿合并以上疾病，则不建议采用口服普萘洛尔治疗，而改用传统糖皮质激素药物或者其他治疗。
医院皮肤科排除使用普萘洛尔的标准：合并窦性心动过缓、心脏传导阻滞（Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞）、重度或急性心力衰竭、心源性休克、支气管哮喘、甲状腺功能低下、雷诺综合征或其他周围血管疾病、肝功能不全或肾功能衰竭等状况。
口服普萘洛尔的吸收快，半衰期短，大部分不良反应可在用药后2h出现，但也可早在用药后20min即出现[14]。到目前为止，国内外尚无关于儿童服用普萘洛尔导致死亡或严重不良反应的报道，普萘洛尔的不良反应一般较轻，因不良反应导致停药的病例较少。口服普萘洛尔的不良反应有手足发冷、烦躁出汗、便秘、抽搐、昏睡、低体温、低血压、低血糖、高血钾、转氨酶升高、胃肠道反应、心率减慢、哮喘发作、腹泻、失眠、梦魇等[6,8-14]。最常见的不良反应有心率减慢、四肢发凉、血压降低、腹泻、睡眠改变。其中，在服药2h后最容易导致低血压，通常需经过3h后血压方可恢复。大部分不良反应的症状表现轻微，经对症支持治疗或降低剂量即可缓解。
3.5普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的预后
停药后病灶再次增大是普萘洛尔治疗中比较常见的一个问题，有观点指出可能与剂量和治疗时间不足有关[3]。总而言之，普萘洛尔对婴幼儿血管瘤的疗效十分理想。一部分严重影响外观的病例，在治疗后容貌可基本恢复正常；对于一些严重的声门下血管瘤（引起气道阻塞，导致气喘、呼吸困难，甚至需要气管插管或切开），也可使病灶在短期内缩小，症状得以缓解；对于一些眼周血管瘤（可能导致眼球发育障碍），也可通过接受普萘洛尔治疗而恢复正常。结合欧美国家的报道和国内经验，总而言之，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的预后较好，满意度高，且不良反应少见。
4.总结
普萘洛尔为一种非选择性β受体阻滞剂，过去在临床上用于治疗高血压、肥厚性心肌病、心律失常等疾病，其作为血管瘤的治疗用药是年由Léauté-LabrèzeC医师在治疗肥厚性心肌病合并血管瘤患儿时无意中发现的，目前广泛应用于治疗婴幼儿血管瘤已有5年余，因其疗效好、安全性高，现已成为国内外治疗婴幼儿血管瘤的优选方法。据大量国内外文献报道，普萘洛尔的起效较快，甚至用药第1天就可能看到病灶颜色变浅（与血管收缩有关），1~2周内几乎全部起效。而且普萘洛尔不只是抑制血管瘤在快速增生期的生长，还能使病灶明显缩小，其疗效优于传统的糖皮质激素药物。然而，目前有关其用药适应证、疗效判断、不良反应监测及停药指征尚无统一的共识，仍有待进一步扩大样本量进行研究评估。
目前，普萘洛尔临床上多用于：①由于血管瘤压迫或占位而出现症状体征，日后可能影响功能及容貌；②累及重要部位或器官的血管瘤；③全身多发性血管瘤；④巨大节段性血管瘤；⑤血管瘤发生部位容易出现溃疡。
医院皮肤科目前已经收治血管瘤患儿余例，且均取得较好的疗效。根据皮肤科使用普萘洛尔的经验，总结如下：①治疗开始年龄越小，疗效越好，但不推荐新生儿期用药；②用药剂量为1.0~2.0mg·kg-1·d-1，尚需开展有关优选剂量的进一步研究；③有关普萘洛尔疗程的具体时间尚无确切规定，国外多在2~17个月之间，国内多在1~18个月之间，用药时间越长，疗效越好，通常需用药6个月以上，至血管瘤增生期结束或者瘤体消退不再生长，停药年龄≥1岁。大部分不良反应的症状于用药早期出现，且程度较轻，对症治疗后可好转。虽然症状程度较轻，但需严密监测，及时发现并处理以确保患儿安全。
本例患儿的血管瘤累及颜面部大面积皮肤及皮下软组织，深至右眼眶底，临床进展迅速，右眼睁开受限，如不及时治疗，不仅影响颜面美观，而且极有可能进一步影响右眼光感及眼球发育。应用普萘洛尔后，短期内即控制了病灶进展，从而及时缓解症状，避免右眼功能受累，颜面外观恢复良好，没有瘢痕产生，且在密切监测下，未发生不良反应。
总之，对于过去临床上比较棘手的严重血管瘤，口服普萘洛尔为一种新型的治疗方法。
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