春晓责编
Qi非酒精性脂肪肝（Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）主要包括肥胖、胰岛素抵抗、代谢紊乱等特征，是与肥胖相关的全身代谢病，可导致肝病和癌症。T细胞伴随肥胖和NASH的发展，但T细胞对NASH肝损伤的机制还不完全清楚。01年3月4日，来自慕尼黑工业大学分子免疫学教授PercyA.Knolle领导的研究小组在Nature杂志发表了题为Auto-aggressiveCXCR6+CD8TcellscauseliverimmunepathologyinNASH的文章。在这项研究中，作者发现了T细胞在肝脏免疫病理中起着不可或缺的作用。CD8T细胞通过一系列连续激活步骤完成了自身攻击（Auto-aggression），这项成果为免疫介导的代谢性疾病（如NASH）的发病机制提供了新的见解。在这项研究中，作者使用临床前非酒精性脂肪肝小鼠模型（以下简称NASH小鼠）饲喂高脂饮食，这种小鼠在9～1个月的饲喂后可成功建模，并且肝脏免疫细胞会出现变化，NASH小鼠具备人NASH的主要特征，作者发现NASH小鼠肝脏CD8T细胞显著增加，同时，肝脏聚集了大量趋化因子受体CXCR6，与之共表达的还包括了PD1、GzmB、TNF和IFNγ以及凋亡相关的标记物（而非增殖或存活相关的标记物）。这项发现与已报道的肝脏T细胞分类稍不兼容，因此，作者又进行了深入研究。通过对肝脏CXCR6+CD8T细胞的转录组学分析发现，FOXO1转录因子活性降低是重要特征，在NASH小鼠和NASH患者中大量存在。在机制上，肝脏CXCR6+CD8T细胞来源于表达CD1的T细胞，CD1为IL-15信号所必需，是IL-15诱导了FOXO1下调和CXCR6上调，这些变化共同使得肝脏CXCR6+CD8T细胞易受代谢刺激的影响，并触发非特异性杀伤活性，作者将这种现象称为自身攻击（Auto-aggression）。过表达FOXO1后，T细胞自身攻击消失。与之前的的报道一致，短链脂肪酸醋酸酯进一步增加了CXCR6+CD8T细胞GzmB的表达，促进了TNF的释放。CD8T细胞的自身攻击是如何实现的？尽管CXCR6+CD8T细胞的PD1水平很高，但是抗PD1检查点抑制并未增强自身攻击，于是作者开始寻找以MHC非以来的方式触发的T细胞活化方式，胞外实验证明，由一种膜通道复合物PANX1释放的ATP激活了CD8T细胞的自身攻击，而嘌呤能受体PRX7为该过程所必需。同时，随着ATP的增加，CXCR6+CD8T细胞暴露于ATP后，FasL迅速上调，抑制FasL后可以防止CD8T细胞的自身攻击，改善NASH小鼠的肝损伤。在非酒精性脂肪肝中，自身攻击性CD8T细胞的杀伤作用与抗原特异性细胞的杀伤作用有本质的区别，使得在机制上区分了自身攻击性T细胞免疫和保护性T细胞免疫。图1.NASH中CXCR6+CD8T细胞自我攻击模型。总而言之，这篇文章发现小鼠和人的CD8T细胞产生自身攻击的连续步骤涉及IL-15驱动的转录编程，然后通过代谢激活来执行自身攻击（图1）。肝脏中CD8T细胞的自身攻击性可能参与了慢性肝损伤导致的NASH患者肝癌的发生，也可能导致其他器官的组织损伤。CD8T细胞的自身攻击性与通过CD8T细胞进行抗原特异性杀伤的机制不同，这个新机制将有助于未来的免疫疗法，达到避免免疫病理的同时而不损害抗原特异性T细胞免疫的效果。同期的Nature还刊登了来自欧洲多国团队合作的文章NASHlimitsanti-tumoursurveillanceinimmunotherapy-treatedHCC。这篇文章通过动物实验和肝癌患者的临床分析呼应了上述报道中PD1高表达的CD8T细胞在非酒精性脂肪肝组织中的激活与聚集，还发现CD8T细胞参与诱导非酒精性脂肪肝导致的肝癌。更进一步的是，晚期肝癌患者的荟萃分析显示免疫治疗并没有显著改善非酒精性脂肪肝导致的肝癌，作者认为可能的原因也如前一篇文章所说，非酒精性脂肪肝中T细胞的异常活化导致了免疫监视受损。结合这两篇文章的结论，根据潜在的病因对肝病及肝癌患者进行分层治疗、个性化治疗将为未来发挥免疫治疗的潜力大有帮助。原文链接：
