年8月22～24日，“第十九次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”于北京雁栖湖国际会展中心成功召开。在“肝纤维化/肝硬化并发症”专题研讨会中，首都医科医院肝病中心谢雯教授就“非酒精性脂肪性肝病与肝硬化——有待探索还是证据确凿？”话题进行了报告。《国际肝病》特此报道，以飨读者。
谢雯教授
NAFLD与肝硬化：证据确凿！
全球范围内，随着体重超重和肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为主要的慢性肝病，其危险因素包括2型糖尿病和西方饮食方式等。美国成人NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化或肝细胞癌（HCC）的患病率分别为25%、5%～6%和1%～2%。
NAFLD的自然史：约有25%的NAFLD患者在肝脂肪变基础上，发生肝细胞炎症损伤，进展至NASH，约有25%的NASH患者进展至肝硬化，发生HCC的风险显著增加（图1）。
图1.NAFLD自然史
图引自报告幻灯
年北京地区成人的NAFLD流行率为31%，男性的总体流行率高于女性，在50岁之前，男性NAFLD的流行率显著高于女性，50岁之后，女性的NAFLD流行率明显增加，与男性无显著性差异。
全球范围内和亚洲地区，NAFLD的流行率都呈明显上升，我国大陆成人的NAFLD流行率为29.81%（27.78%～31.93%）。基于社区的调查数据表明，我国成人NAFLD的流行率范围为11.5%～36.5%。在我国慢性肝病的疾病谱中，NAFLD所占比例已经超过慢性HBV感染（所占比例分别为49.3%和22.9%），成为慢性肝病的第一位病因。
NAFLD与肝硬化：相关危险因素？
已经确定与NAFLD进展相关的危险因素包括肥胖、2型糖尿病、高甘油三脂血症和代谢综合征，可疑的危险因素包括甲状腺功能减退、垂体功能减退、性腺功能低下、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、全胃肠外营养、过量食用果糖、体重减轻过快、PNPLA3和TM6SF2基因等。
1、肝纤维化是NAFLD进展的重要危险因素
肝纤维化是NASH进展的重要危险因素，其他危险因素包括天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平、肥胖/体质指数（BMI）、2型糖尿病/糖化血红蛋白（HbA1c）、年龄和稳态模型评估的胰岛素抵抗（HOMA-IR）等。
随着非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）进展至NASH和纤维化程度加重，患者发生HCC或肝病相关死亡的风险不断增加，NASH代偿期肝硬化每年发生肝硬化失代偿、HCC或死亡的患者比例分别为6.6%、2.6%和2.3%。
NAFLD的肝组织病理特征主要包括脂肪变、炎症和气球样变，不同纤维化分期的病理特征包括早期窦周纤维化、晚期窦周纤维化、桥接纤维化和肝硬化，纤维化加重时，脂肪变的程度减轻。目前常用Brunt系统、NASH临床研究网络（CRN）系统和脂肪变、活动度和纤维化（SAF）评分等系统，对NASH患者进行肝纤维化分期（表1）。
表1.NAFLD/NASH分级系统中对肝纤维化程度的评估
一项多国队列研究表明，纤维化严重度是进展期NAFLD患者病因特异性死亡的决定因素。该项研究纳入例经活检证实为桥接纤维化（F3，例）或代偿期肝硬化（F4，例）的NAFLD患者。随访期间，桥接纤维化患者每年发生血管事件和肝外癌症的比例分别为0.9%和1.2%，在代偿期肝硬化患者中，Child-Turcotte-Pugh评分为A5和A6患者每年发生死亡或需要肝移植的比例分别为2.1%和11.1%，发生肝脏失代偿的比例分别为3.3%和15.6%，发生HCC的比例分别为1.8%和4.7%。因此，NAFLD肝硬化患者的主要死因为肝脏相关事件，而桥接纤维化患者的主要死因为肝外癌症和血管事件。
总体来说，NAFLD患者的肝纤维化进展速度较为缓慢，对成对肝活检研究进行的荟萃分析显示，NAFL和NASH患者肝纤维化进展1期的时间分别为14.3（95%CI：9.1～50.0）年和7.1（95%CI：4.8～14.3）年。然而，英国一项研究表明，NAFL也可以发生迅速进展，该项研究纳入例接受肝活检的NAFLD患者，基线时，81例为NASH患者，27例为NAFL患者，再次肝活检的中数间隔时间为6.6（1.3～22.6）年，45例（42%）患者发生纤维化进展，43例（40%）患者纤维化无变化，只有20例（18%）患者纤维化减轻。重要的是，NAFL与NASH患者相比，在发生肝纤维化进展的比例方面，并没有显著差异，NAFL患者有44%进展至NASH，有22%进展至3期纤维化。2型糖尿病是肝纤维化进展的预测因素。另外一项研究表明，NAFLD活动度评分（NAS）较低的患者仍然有可能发展为肝硬化。
2、NAFLD的预后分析
NAFLD患者的肝脏相关死亡与纤维化程度相关。一项荟萃分析纳入5项队列研究，包括例NAFLD患者，随访人-年，结果表明，随着肝纤维化分期增加，患者的肝脏相关死亡率呈指数级增加，纤维化分期为F0、F1、F2、F3和F4患者的死亡率分别为0.30、0.64、4.28、7.92和23.3/随访人-年。
NAFLD患者的肝脂肪变和NASH均与病死率有关。一项荟萃分析纳入6项研究，对无NAFLD、NAFL和NASH患者的全因死亡率进行比较，与无NAFLD的正常对照相比，无论是否合并NASH，NAFLD患者的心血管和肝脏相关死亡风险均显著增加，与NAFL患者相比，NASH患者的心血管死亡风险相似，而肝脏相关死亡风险显著增加。
3、NAFLD的治疗建议
年肥胖指南建议：饮食和运动的生活方式干预措施对所有肥胖患者的管理都非常重要，对于BMI30kg/m2或BMI≥27kg/m2，存在合并症（诸如NAFLD）的患者，应该考虑药物辅助治疗，对于BMI40kg/m2或BMI≥35kg/m2，存在合并症（诸如NAFLD）的患者，应该考虑减肥手术。
减肥手术后，NASH减轻，纤维化逆转。年AASLD年会上交流的一项前瞻性多中心研究评估了减肥手术对例重度肥胖NASH患者的长期效果。与基线相比，第1年和第5年时的NASH消退率为85%，肝纤维化显著减轻，无纤维化减轻患者的体重减轻较少，胰岛素抵抗程度较重，NAS较高。
4、肝纤维化的无创评估
临床参数、弹性成像技术和血清学检测等无创手段可用于肝纤维化的评估。临床参数包括年龄50岁、糖尿病和代谢综合征，但是，这些风险因素并不能准确预测肝纤维化；弹性成像技术包括瞬时弹性成像、磁共振弹性成像和超声波剪切成像等；血清学检测包括NAFLD纤维化评分（年龄、BMI、血糖mg/dL、AST、ALT、血小板计数和白蛋白水平）、FIB-4（年龄、AST、ALT、血小板计数）、AST/血小板比值指数（APRI）和BARD（BMI、AST/ALT比值、糖尿病）等。
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