本文刊于:中华心血管病杂志,,44(12):-
作者:伍熙*崔颢肖明虎鲁洁朱昌盛王水云黄晓红
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 医院心内科
摘要目的
探讨梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)患者发生肺高血压的临床特点及其危险因素。
方法
入选年3月至年12月于医院住院的HOCM患者例，统计其合并肺高血压的情况和严重程度。将入选患者分为2组，即对照组和肺高血压组，比较两组患者的临床差异。采用logistic回归分析HOCM患者肺高血压的危险因素。
结果
例HOCM患者中，发生肺高血压者37例(12.3%)，其中肺高血压轻度者18例(48.6%)，中度15例(40.5%)，重度4例(10.8%)。多因素logistic回归分析发现女性(OR=3.95，95%CI1.74~8.98,P=0.)、年龄≥65岁(OR=3.87，95%CI1.16~12.97，P=0.)、心房颤动(OR=2.76，95%CI1.01~7.57，P=0.)和二尖瓣中、重度反流(OR=6.63，95%CI3.02~14.57，P=0.)是肺高血压的独立危险因素。根据性别分层后显示，年龄≥65岁(OR=7.79，95%CI1.35~47.26，P0.05)和二尖瓣中、重度反流(OR=9.83，95%CI2.26~42.67，P0.01)是男性患者肺高血压的独立危险因素，而心房颤动(OR=6.32，95%CI1.57~25.40，P=0.01)和二尖瓣中、重度反流(OR=5.23，95%CI1.92~14.26，P0.01)是女性患者肺高血压的独立危险因素。轻度肺高血压和中、重度肺高血压两组患者间危险因素差异无统计学意义。
结论
合并肺高血压的HOCM患者年龄偏大，女性较多，静息梗阻、房颤以及二尖瓣中、重度反流比例较高。女性、高龄、心房颤动和二尖瓣中、重度反流是HOCM患者发生肺高血压的独立危险因素。
肥厚型心肌病是一类排除血液动力学致病因素、以心室肌异常肥厚为特点的心肌疾病，是最常见的遗传性心肌病，分为梗阻性和非梗阻性[1]。梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophicobstructivecardiomyopathy,HOCM)患者在临床中比较多见，包括静息梗阻和隐匿型梗阻，约2/3的患者表现为左心室流出道静息梗阻。肺高血压为左心系统疾病已知的并发症之一，即使肺动脉压的轻度升高也提示临床预后不良[2,3]。既往有研究证实HOCM患者可发生肺高血压，而临床随访研究表明合并肺高血压的这部分患者的死亡率更高[4]。本研究通过对医院近年来住院的HOCM患者进行病例对照研究，探讨了合并肺高血压的HOCM患者的临床特点，并分析了HOCM患者发生肺高血压的危险因素，以期为临床评估和管理患者提供理论依据。
资料与方法
1．研究对象及分组依据：
入选年3月至年12月于医院住院的HOCM患者例，平均年龄(44.3±14.1)岁，其中男性例(60.4%)。
HOCM的诊断标准及相关定义[1,5]：(1)肥厚型心肌病：显著的左心室室壁非对称性肥厚，经超声检查左心室舒张末期最大室壁厚度≥15mm；(2)左心室流出道梗阻：经超声检查静息状态下左心室流出道峰值压差≥30mmHg(1mmHg=0.kPa，即静息梗阻)，或者经药物和运动负荷后左心室流出道峰值压差≥50mmHg(即隐匿型梗阻)；(3)左心室中部梗阻：经超声检查静息状态下左心室中部峰值压差≥30mmHg，或者经药物和运动负荷后左心室中部峰值压差≥50mmHg；(4)混合型梗阻：左心室流出道梗阻合并左心室中部梗阻。
排除标准：(1)其他可引起心肌肥厚的局部和系统性疾病因素；(2)既往有或经诊断明确有慢性阻塞性肺疾病和肺血管疾病的患者，以及可导致肺高血压的其他疾病。
将入选患者分为两组，经超声心动图估测肺动脉收缩压(pulmonaryarterysystolicpressure,PASP)≥35mmHg的患者为肺高血压组，35mmHg的患者为对照组[6,7]。根据改良伯努利方程估测PASP，PASP=4V2+eRAP，V为三尖瓣反流血流峰值，eRAP为估测的右心房压[8,9]。另外，本研究将PASP在35~45mmHg之间定义为轻度肺高血压，46~60mmHg之间定义为中度肺高血压，而PASP60mmHg定义为重度肺高压。
2．调查内容：
(1)基本资料：包括年龄，性别，病程长短，HOCM的临床亚型。(2)既往史：包括高血压，冠心病，心房颤动，二尖瓣反流，外科手术史及肥厚型心肌病家族史。(3)发生肺高血压的HOCM患者肺高血压严重程度分布。(4)将研究对象按性别和肺高血压程度分层后，男性与女性间、轻度与中重度肺高血压患者间独立危险因素的差异。
3．统计学分析：
采用SPSS21.0软件进行统计学分析。正态分布的连续变量以±s表示，连续变量间的比较采用独立样本t检验；分类变量以例(%)表示，将分类变量危险因素的暴露情况分为2级(即暴露或不暴露)，采用logistic回归计算每个危险因素的OR值及95%CI，然后进行多因素logistic二元回归分析。将研究对象按性别或肺动脉收缩压程度分层后，采用多因素logistic二元回归分析计算独立危险因素的OR值及95%CI。以P0.05为差异有统计学意义。
结果
1．肺高血压患者临床亚型及不同严重程度的分布情况(表1)：
例HOCM患者中37例(12.3%)出现肺高血压，均为静息梗阻，无诱发性梗阻，其中36例(97.3%)为左心室流出道梗阻，1例(0.7%)为左心室流出道合并左心室中部梗阻。另外，轻度肺高血压的患者18例(48.6%)，中度15例(40.5%)，重度4例(10.8%)。
2．HOCM患者发生肺高血压的危险因素分析结果(表2):
单因素分析结果显示，与对照组比较，肺高血压组患者平均年龄较大[(49.6±14.0)岁比(43.6±14.0)岁]，年龄≥65岁、女性、心房颤动、二尖瓣中、重度反流和存在静息梗阻所占的比例均较高(P均0.05)；而两组间病程长短、高血压、冠心病、肥厚型心肌病家族史和左心室流出道梗阻差异均无统计学意义。
多因素logistic二元回归分析结果(表3)：女性(OR=3.95，95%CI1.74~8.98,P=0.)、年龄≥65岁(OR=3.87，95%CI1.16~12.97，P=0.)、心房颤动病史(OR=2.76，95%CI1.01~7.57，P=0.)和二尖瓣中、重度反流(OR=6.63，95%CI3.02~14.57，P=0.)是肺高血压的独立危险因素。
3．性别和肺高血压严重程度与肺高血压危险因素的关系：
(1)不同性别的HOCM患者肺高血压的危险因素(表4)：对于男性患者而言，年龄≥65岁(OR=7.79，95%CI1.35~47.26，P0.05)和二尖瓣中、重度反流(OR=9.83，95%CI2.26~42.67，P0.01)是发生肺高血压的独立危险因素；对于女性患者而言，心房颤动(OR=6.32，95%CI1.57~25.40，P=0.01)和二尖瓣中、重度反流(OR=5.23，95%CI1.92~14.26，P0.01)是发生肺高血压的独立危险因素。(2)不同程度肺高血压患者危险因素的比较(表5)：轻度与中、重度肺高血压患者独立危险因素相同。
讨论
肥厚型心肌病是最常见的遗传性心肌病，临床表型多样，心肌肥厚形式、血液动力学特点和临床症状变异性较大，有的表现为隐匿性的，有的表现为心脏性猝死，有的患者症状难以用药物控制而需要手术治疗[5]。大部分研究于左心室的病理生理学特点，然而肥厚型心肌病患者的肺动脉血液动力学的改变也较为明显。既往有研究发现肥厚型心肌病患者可发生肺高血压，而最新的研究证实合并肺高血压的患者死亡率更高，因此这一类患者在临床上值得。
严格意义上讲，肺高血压是指在静息状态下，经右心导管检查测得的平均肺动脉压力25mmHg[8,10]。但据文献报道，临床上可采用超声估测的PASP来筛选肺高血压，特异性和敏感性均较高[6]。在心脏疾病研究中，不同研究对于PASP阈值的定义不同。根据既往研究，本研究将PASP≥35mmHg定义为肺高血压。长期随访临床试验证实左心系统疾病可因左心室充盈压升高，肺毛细血管损害发生肺高血压，临床预后不良[11]。对于慢性肾病Ⅱ~Ⅳ期的患者，估测PASP升高预示复合心血管事件终点显著增加[12]。Abramson等[13]研究表明，对于缺血性心肌病和扩张型心肌病患者，超声提示存在肺高血压者其患病率和死亡率更高。Lam等[14]研究发现肺高血压在舒张性功能不全患者中常见，而超声估测PASP值是舒张性心力衰竭患者死亡的强预测因子。不仅如此，基于社区的研究发现，PASP值也与心力衰竭患者的死亡率正相关。Malouf等[15]研究提示重度肺高血压是主动脉狭窄患者围手术期死亡的独立预测因子。无论是主动脉狭窄还是舒张性心力衰竭患者，其与肥厚型心肌病患者的血液动力学特征都是相似的。
本研究中，绝大部分发生肺高血压的患者为左心室流出道梗阻，且均存在静息梗阻，另外HOCM患者发生肺高血压的比例为12.3%。近期Ong等[4]研究发现HOCM患者肺高血压的患病率约为37.5%，中、重度肺高血压的比例为11.8%，静息梗阻患者的患病率约为隐匿型梗阻患者的2倍。本研究与其存在差异，可能与以下原因有关。首先，Ong等研究中肺高血压患者的平均年龄明显大于本研究，而这两项研究均证实65岁以上的患者肺高血压比例更高，随着年龄增长，肺高血压患病率增大。其次，上述研究采用5、10、15和20mmHg的间距来估测右心房压，这种方法可能会高估PASP。此外，两者的研究对象不同，人群的差异也可能造成患病率不同。高龄可增加毛细血管后肺高血压患病的风险，一方面随着衰老，心肌和血管组织日渐僵硬老化，另一方面梗阻、二尖瓣反流及舒张功能障碍等造成的血液动力学负荷日积月累，二者的联合效应随着年龄增加而增加。此外，与二尖瓣狭窄类似，HOCM患者随着年龄增长，左心房压力长期持续升高，可能诱导继发的肺血管成分改变[16]。
众所周知，在几种不同类型的肺高血压中，女性的发病率均高于男性，约为男性的2~5倍[17]。本研究结果表明，对于HOCM患者，女性同样比男性更易并发肺高血压，约为男性的2倍。雌激素水平的改变，雌激素信号传导的差异以及肺高血压患者雌激素新陈代谢的改变可能与这种情况有关[17]。另一方面，基础研究表明雌激素可能对肺血管有保护作用，造成这种矛盾现象的原因可能是雌激素新陈代谢存在差异，个体间其他种类性激素存在差异，或者动物模型与人类疾病间存在差异。本研究中经过性别分层后，高龄女性的肺高血压比例并未见显著升高，可能与样本量偏少有关，也可能与上述论及的差异相关。一般情况下，女性肺高血压患者的预后反倒比男性好，其确切机制有待进一步研究。
左心系统疾病相关的肺高血压继发于左心房压升高，左心房压力被动传导至肺血管系统，左心房压长期升高引起肺血管发生实质病变[18]。心房颤动和二尖瓣关闭不全造成的血液动力学紊乱，均可使左心房压力升高，毛细血管后肺高血压产生。心房颤动通过诱导心肌细胞外基质的重塑影响心室肌舒张功能和顺应性，心室节律的不规则及心房收缩功能的丧失导致心输出量下降，影响左心房压力。心房颤动和舒张功能不全互相促进，形成恶性循环。收缩期二尖瓣前移引起的二尖瓣关闭不全和心室舒张功能障碍导致左心房压力继发性升高。一项多中心研究显示，连枷状瓣叶所致的显著二尖瓣反流患者常并发肺高血压，此类患者的死亡率和心力衰竭患病率更高，并且合并肺高血压的患者即使行瓣膜手术也可能无法消除其不良影响[19]。本研究结果证实心房颤动和中、重度二尖瓣关闭不全均为肺高血压的独立危险因素，与既往研究结果相一致。
本研究具有一定的局限性。首先，样本量偏少，尽管肥厚型心肌病为较常见的遗传性心肌病，但在心血管疾病中比例较低，而HOCM比例则更低。其次，单中心研究，可能存在选择偏倚，不能外推至所有人群。第三，回顾性研究存在记忆偏倚，且因为年代久远或是缺乏医学证据，肥厚型心肌病家族史也会存在差异。本研究中肺高血压的患者无血液动力学诊断和资料，而右心导管可以获取舒张期肺动脉压及肺动脉楔压等数据进而行血液动力学分类。另外，本研究未对患者进行基因分型鉴定，而不同基因表型可能对肺高血压有影响。
总之，肺高血压在肥厚型梗阻性心肌病中并不少见，女性、高龄、心房颤动和二尖瓣中、重度反流是肥厚型梗阻性心肌病患者发生肺高血压的独立危险因素，此类患者临床预后更差，应更为、积极治疗。
参考文献（略）
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