撰文
雪月
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Qi
动脉粥样硬化性心血管疾病（Atheroscleroticcardiovasculardisease,ACVD）是发达国家主要的致残和致死的疾病。当前的治疗方法并不能有效降低心血管事件风险，亟待新的治疗方法的出现。有报道发现抑制IL-1β可以减少心血管事件，表明炎症促进ACVD的发生。但是抑制IL-1β的治疗方法与感染风险相关，并且为获准应用于心血管疾病治疗，因此如何让患者从抗炎治疗中获益还需要更多的研究。
克隆性造血（Clonalhaematopoiesis）是由造血干细胞和祖细胞突变了TET2、ASXL1、DNMT3A、JAK2四个基因中的一个基因造成的克隆性扩增。克隆性造血发生的概率会随着年龄的增加而增加。尽管克隆性造血年龄增加一岁会增加0.5-1%血液系统恶性肿瘤的发生，但还不足以解释为什么每增加一岁ACVD导致的死亡率会增加40%。目前不同突变的克隆性造血促进动脉粥样硬化的机制是否相同还未知。而用抑制IL-1β方法是否能够治疗克隆性造血也尚不清楚。
JAKVF是一种功能获得性突变，与骨髓增生性肿瘤（myeloproliferativeneoplasmsMPNs）和动脉粥样硬化血栓形成风险增加有关。高脂血症小鼠造血细胞都含有杂合JAK2VF突变，对其进行MPN模型构建，会促进小鼠发生动脉粥样硬化，脾脏细胞多种谱系发生异常，炎症小体活化。其中机制以及巨噬细胞中炎症小体作用尚不清楚。还有这些发现与克隆性造血的相关性也未知。
不久前，来自哥伦比亚大学的AlanR.Tall和NanWang合作在Nature杂志上发表题为TheAIM2inflammasomeexacerbatesatherosclerosisinclonalhaematopoiesis的文章。该文章发现在克隆性造血中AIM2炎症小体激活会促进巨噬细胞增殖以及焦亡，加重动脉粥样硬化病变。
作者首先利用RNA-seq分析了来自于分别移植了Mx1-creJak2VF和野生型小鼠骨髓的Ldlr敲除小鼠脾脏中的CD11b+细胞。分析发现Jak2VF组基因表达在细胞增殖DNA修复以及代谢途径富集。为了检测巨噬细胞增殖是否会增加动脉粥样病变，作者构建了巨噬细胞特异性表达Jak2VF的小鼠（Cx3cr1-creJak2VF）。将该小鼠骨髓移植入Ldlr敲除小鼠体内发现粥样病变部位面积增加，坏死核形成，巨噬细胞增殖明显。这些结果表明巨噬细胞中表达Jak2VF会促进巨噬细胞增殖，促进坏死核形成。
为了分析JAK2VF突变型克隆性造血与动脉粥样硬化风险之间的关系，作者将含有20%Mx1-creJak2VF和80%野生型的骨髓细胞移植入ldlr缺失小鼠中。与对照组相比较后发现，Jak2VF粥样斑块面积增加两倍，斑块中移植而来的Jak2VF巨噬细胞占比60%，增殖相关标志物表达明显增高。
作者发现Jak2VF巨噬细胞产生IL-1β明显增加，表明炎症小体激活明显。为了探索炎症小体在斑块形成中的作用，作者构建了Jak2VFCasp1/11-/-小鼠。利用此小鼠作者发现炎症小体的激活促进斑块内巨噬细胞增殖以及斑块不稳定性，提高心肌梗塞等并发症发生几率。
利用BMDM细胞分析其中机制作者发现Jak2VF巨噬细胞IL-1β分泌增加，IL-1β作用于巨噬细胞增加AKT和ERK信号激活，促进巨噬细胞增殖以及细胞焦亡。不仅仅能够促进细胞增殖和焦亡，Jak2VF巨噬细胞促进糖酵解和线粒体呼吸，同时线粒体活性氧和氧化DNA增加。分别用Jak2VFNLRP3-/-和Jak2VFAIM2-/-小鼠探究发现NLPR3敲除对于坏死核病变面积没有明显影响，而Aim2敲除的小鼠二者明显降低。Aim2的表达在病变部位增加显著。用Gsdmd敲除的小鼠研究也发现Gsdmd敲除会降低坏死核形成。这些研究表明ROS会促进双链DNA断裂，激活AIM2炎症小体和细胞焦亡。
最后作者使用IL-1β抗体作用于小鼠，探索治疗方面的应用。靶向IL-1β的抗体并不能够降低斑块内巨噬细胞的增殖，却能够增加斑块稳定性，降低巨噬细胞密度，坏死核的形成以及增加纤维帽厚度。
总的来说，本研究表明JAK2VF突变会引起细胞代谢变化，导致DNA氧化损伤，造成AIM2炎症小体激活和IL-1β产生，驱动细胞增殖。而炎症小体激活促进细胞焦亡，形成了正反馈，既促进细胞巨噬细胞增殖也导致细胞焦亡，这些事件造成的结果就是巨噬细胞负担增加，形成动脉粥样硬化病变。
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