EASLampAASLD酒精性
导读酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是世界范围内致使慢性肝病的主要原因。据美国国立卫生院酒精滥用与成瘾研究所（NIAAA）的报告显示，在美国肝硬化已成为致使死亡的第12大缘由。近年来，在我国成人群体中ALD的发病率占同期肝病住院患者的比例及酒精性肝硬化在肝硬化中的病因构成比不断上升，因而可知酒精而至的肝损伤已成为不可忽视的问题。年我国修订的ALD诊疗指南比较精炼，因此本文对年《欧洲肝脏研究学会（EASL）临床实践指南：酒精性肝病的医治》的主要内容进行编译，其中部分内容参考美国肝病研究学会（AASLD）《酒精性肝病诊疗指南》进行扩大，有望对临床诊治及未来研究方向提供一些帮助。1ALD的负担
据报道，全球3.8％的死亡与酒精消耗有关，肝硬化的病死率与人均酒精消耗密切相干。一项Meta分析发现，男性和女性每天摄取乙醇g，增大了肝硬化的死亡风险。实际上，女性每天摄取乙醇超过12g，肝硬化的死亡风险就会显著增大。酒精消耗水平（25g/d）显著低于多数公共卫生机构推荐的安全饮酒水平。目前，特别在年轻人中，狂饮愈来愈普遍，但其对肝病的影响尚不清楚。NIAAA将狂饮定义为在2h内男性饮酒5杯或以上，女性为4杯或以上。1个标准杯的酒精量见表1。
2酒精滥用和酒精依赖的处理
我国指南未对此进行论述。EASL指南建议运用年由世界卫生组织（WHO）发展而来的酒精滥用调查表（alcoholusedisordersinventorytest，AUDIT）作为挑选酒精滥用和酒精依赖的“金标准”（表2）。AUDIT在不同国家的临床背景中灵敏性和特异性均较好，包括10个问题：关于酒精消耗，关于酒精依赖，关于酒精相干问题。包括2个截点值：（1）酒精依赖；（2）危险饮酒。
酗酒者伴精神病的发病率较高（如焦虑、情感紊乱及精神分裂等），可单独存在或并发酒精依赖。对单独存在者需要特殊医治，并发酒精依赖者一旦戒酒，症状便可消失。另外，酗酒者产生其他成瘾的风险较高（包括尼古丁）。吸烟和酒精滥用对引发心血管疾病、肿瘤及肝细胞癌（HCC）具有协同作用。因此肝病专家应协助ALD患者戒烟。
酒精戒断综合征（alcoholwithdrawalsyndrome，AWS)是酒精依赖者突然中断或减少酒精摄取时产生的一种严重的医学情况。轻度AWS通常产生在最后1次饮酒的h内，症状包括血压升高、脉搏加快、颤抖、反射亢进、易激惹、焦虑、头痛、恶心和呕吐，这些症状可发展至更严重的AWS，以谵妄、昏迷、心脏停搏和死亡为特点。苯二氮卓类因其可有效减少AWS发作和（或）谵妄的风险，被认为是医治AWS的“金标准”。长效苯二氮卓类（如地西泮和氯氮卓）可对AWS发作和谵妄提供更有效的医治，但是短效和中效苯二氮卓类（如劳拉西泮和奥沙西泮）在年龄大和肝功能障碍患者中运用更加安全。在欧洲，氯美噻唑也被用于医治AWS。
戒酒能改良ALD各个阶段的临床结果，是ALD患者的重要目标。以往双硫仑是酒精中毒的唯一有效药物，但因其可能具有肝毒性，应尽可能避免在重症ALD患者中运用。近来纳曲酮和阿坎酸被批准应用于医治酒精中毒，但是在肝硬化患者中还没有得到验证。基于一些临床试验，γ-羟基丁酸在一些欧洲国家（意大利和奥地利）被批准用于医治酒精中毒，但由于有滥用的风险，尚需进一步研究。其他化合物中，托吡酯、昂丹斯琼和巴氯芬是医治酒精中毒最有前景的药物。且迄今为止，巴氯芬是唯一在有明显肝病的酗酒者中得到验证的药物，因此其可能成为有前景的医治酒精依赖ALD患者的药物。
另外，EASL指南建议常规采取短暂激起性实验进行酒精使用紊乱的医学医治。短暂干预最少应包括的内容被称为5AS模型：询问饮酒情况（askaboutuse）、建议戒酒或减少饮酒（advicetoquitorreduce）、评估意愿（assesswillingness)、帮助戒酒或减少饮酒（assisttoquitorreduce）和安排随访(arrangefollow-up)。其目的既非判断性，亦非对抗性，这1方法试图增强患者对饮酒引发的潜伏问题、经历后果和面临风险的认识。一项Meta分析表明短暂干预对酒精消耗、酒精相干发病率和病死率有积极影响，循证医学综述表明短暂干预能使男性平均每周饮酒减少57g。
3ALD的病发机制
ALD的疾病谱包括单纯性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎（alcoholicsteatohepatitis，ASH）、进行性纤维化和肝硬化，可发展至HCC。遗传和非遗传因素与个体易感性和ALD的进程有关。ALD的病发机制还没有完全清楚，不同阶段有不同的病发机制，在此不作论述。
4ALD进展的风险因子
我国和EASL指南在此方面的论述基本一致。纤维化进展的风险因子包括个体（遗传）和环境（非遗传）因素。潜伏影响ALD发展的环境因素包括饮酒种类、酒精滥用持续时间和饮酒方式，而性别、种族、代谢综合征、铁负荷和慢性病毒性肝炎等是重要的个体因素。
5ALD的诊断
EASL及AASLD指南对此论述基本一致，EASL指南更加详细。EASL指南指出，酒精消耗30g/d和存在肝损伤的临床和（或）生化异常，通常应怀疑为ALD。多数中度ALD患者无症状，仅可通过适当的挑选方法检测。而一些患者则存在有害饮酒的体征，如双侧腮腺肥大、肌肉萎缩、营养不良、杜普伊特伦氏征和对称性外周神经病变。多数肝硬化患者体格检查表现无特异性，但男性乳腺发育和较大的蜘蛛痣在以酒精为主要病发缘由的患者中更加常见。
血液常规检查，如：平均红细胞体积（MCV）、GGT、ALT和AST异常可提示初期ALD，如果存在白蛋白（Alb）下落、凝血酶原时间（PT）延长、胆红素水平上升或血小板（PLT）减少，则应怀疑为进展期ALD。EASL指南指出，虽然与其他肝病相比，GGT通常在ALD患者中升高更明显，但在很多进展期肝病中GGT失去了诊断ALD的特异性，由于不管何种缘由引发的广泛纤维化都可引发其活性上升。AST通常倍升高，很少超过IU/ml，而ALT通常更低，AST/ALT≥1被认为是进展期纤维化的间接标志。70％的ALD患者AST/ALT≥2，对没有肝硬化的ALD患者这1比值可能更高，如果AST/ALT≥3，则高度怀疑ALD。
AASLD指出，影象学检查可用于诊断肝病的存在但不能肯定酒精是肝病的病因。在诊断肝脏脂肪性改变、判断是不是存在肝硬化及肿瘤的情况下，建议运用超声、CT和磁共振成像（MRI）等影象学检查，同时需结合其他实验室检查结果。
EASL指南将ALD的组织学特点归纳为4组基本伤害：（1）以大泡为主的脂肪变性，伴或不伴大小泡混合性的脂肪变性；（2）肝细胞气球样变；（3）小叶内肝细胞炎症浸润明显，（4）不同程度的纤维化和小叶变形，可进展为肝硬化。在一个特定的个体中，可发现一种或多种基本伤害。ALD的组织学伤害中大泡样脂肪变性出现最早且最常见。研究表明脂肪肝不再被认为是一种良性病变，由于10%组织学诊断为单纯性脂肪肝、无肝纤维化或ASH的患者，在平均10.5年后可产生肝硬化。我国指南对肝脏不同程度的脂肪变性、炎症及纤维化的描写较为详细，在此不作过量论述。
另外，EASL指南中指出，ASH被定义为脂肪变性、肝细胞气球样变和多形核中性粒细胞炎症浸润共存。虽然Mallory小体和肿大线粒体的存在对ASH不特异，但常常与上述基本伤害共存。ALD患者如出现这些伤害即提示饮酒活跃。ALD中纤维化的产生非常关键，由于这是进展为肝硬化的必要条件。ALD的组织学伤害不同，致使纤维化进展不同。ASH、脂肪变性和纤维化程度是纤维化进展的独立预测因子。在这些伤害中，ASH患者产生纤维化进展的风险最高，最少40%可发展至肝硬化，ASH的长时间存在可加速纤维化进展。
EASL指南指出，ALD的组织学诊断需要肝活组织检查，但并不是所有怀疑为ALD的患者都必须行肝穿刺，其适应证包括：进展期ALD患者，如重症ASH需要特殊医治者〔如运用皮质类固醇和（或）己酮可可碱（pentoxifylline，PTX）医治〕，和怀疑存在其他与肝病产生相干辅因子的患者。在一些临床试验的背景下，建议通过肝活组织检查进行肝脏组织学评估，可更好地预测预后。多数患者可经皮行肝活组织检查，在PLT低和（或）PT延长的患者中需经颈静脉进行。
EASL指南对评估肝纤维化的非侵袭性实验进行了些归纳，这在我国指南中未提及。包括（1）血清学标志物，如AST与PLT比率指数、FibroTest、FibroMeterA和Hepascore等，各有利弊，但将这些实验结合起来对改良诊断并没有帮助；（2）FibroScan：肝脏硬度丈量（LSM）是评价ALD患者肝纤维化的一种可靠工具，肝脏硬度与纤维化程度相干，但鉴于炎症、胆汁淤积或肝脏充血亦可影响LSM，因此LSM需结合临床、影象学和实验室检查结果综合评价；（3）肝脏影象学技术，如超声、MRI和CT等能发现脂肪肝，帮助排除一些慢性肝病，有助于评估进展期肝病及其并发症，但没法肯定肝脏疾病的特定病因。在这些方法中，超声的灵敏性和特异性最低，特别当脂肪变性程度低于20％-30％时。MRI是评价脂肪变性程度的可靠工具，但其性价此受限。
6酒精性肝炎（AH）
EASL指南对此进行了重点论述，在我国指南中仅简单提及。
6.1诊断及预后
EASL指南指出，AH是一种临床综合征可发生于ALD的任何阶段，即进行性酒精滥用的患者近期出现黄疸和（或）腹水等。过去AH被称为“急性酒精性肝炎”，但现在不主张用“急性”1词。虽然AH的临床表现可能是突然出现，但实际上可能是潜伏的慢性肝病加重，并且通常伴随较长病程。ASH是疾病的组织学定义，是AH的主要原因，也可能因感染、大块的小泡脂肪变性、胆石移位及药物引诱的肝损伤而至。ASH表现为脂肪变性、肝细胞气球样变性和多形核中性粒细胞的炎症浸润共同存在。ASH的损伤本质上与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）并没有差别，但临床和组织学上的损伤比NASH严重。
进行性黄疸是有症状ASH的主要特征，可伴随发热（有或无感染）、体质量下落、营养不良、肝大和触痛阳性。严重ASH可引发腹水、肝性脑病和胃肠道出血等肝功能失代偿。生化检查方面，AST可升至倍正常值上限，AST／ALT≥2，高胆红素血症和中性粒细胞增多症亦很常见。严重者可见血清蛋白下落，PT延长及国际标准化比率（INR）升高。重症ASH易发细菌感染，如有型肝肾综合征者易发生急性肾衰竭。
我国指南对预后判断未作过量论述，EASL和AASLD指南对此均有不同程度的论述。预后模型用于肯定ASH患者住院后个月的死亡风险，马德里（修正后）判别函数（MDF）是第一个也是运用最广泛的评分标准。在不进行医治的情况下，MDF≥32的患者1个月自然生存率为50％-65%。其他评分标准包括终末期肝病评分（MELD）、格拉斯哥AH评分（GAMS）和ABIC评分（年龄、血清胆红素、INR和血清肌酐评分），最初验证这些评分的研究表明，在预测28和90d预后诊断准确率要高于MDF，但仍需在更广泛的范围内进行验证，且需验证预测截点值。表3为各种常见的AH患者预后评分系统。
6.2医治
EASL和AASLD指南对此进行了重点论述，意见基本一致。
6.2.1一般医治
包括：（1）戒酒，AASLD指南中指出对已成功戒酒的酒精成瘾者，为下降复饮的可能性，除咨询医生外，还可以联合运用纳曲酮或阿坎酸；（2）评估营养状态，建议补充B族维生素复合物，确保逐日蛋白摄取量1.5g/kg，补充脂溶性维生素；（3）建议进行一些避免肾竭产生的医治，包括必要情况下扩容和初期医治肝肾综合征；（4）建议进行系统的体液培养和密切的临床监测，以尽早发现感染，这对重症ASH患者尤其重要，由于1/4的重症ASH患者人院时可能已存在感染。虽然在无有力证据的情况下进行经验性抗感染医治比较普遍，但这1做法存在争议。重症ASH患者在住院期间产生临床和生化指标恶化，提示感染风险很高，需重复进行感染的挑选。
6.2.2重症ASH患者的特殊医治
以下建议仅适用于重症ASH患者，即用上述预后评分系统预测初期死亡风险较高者。医治示意图见图1。
6.2.2.1皮质类固醇
多数研究表明重症ASH患者从皮质类固醇医治中获益有限，因此尽早发现对皮质类固醇无反应者对肯定停药和避免不必要的医治非常重要。如皮质类固醇医治7d后，Lille评分0.45，提示反应不良；对无反应者（Lille评分0.56）建议终止皮质类固醇医治；对反应不良者，尽早转换为PTX医治或运用份子吸附再循环系统，亦不会改良结果。
这些患者迫切需要新的医治手段，在认真选择后应尽早斟酌肝移植。皮质类固醇医治因产生败血症和胃肠道出血的风险较高而受限。伴随胃肠道出血或肝肾综合征的患者对激素医治的反应比无并发症者低。迄今虽然缺少有效数据，但在重症AH者中，感染被认为是皮质类固醇医治的忌讳。在败血症患者中，被视为一线医治。但是，近期研究表明在经过适当的抗菌医治后，有感染的患者亦可运用皮质类固醇医治。
6.2.2.2己酮可可碱（PTX）
因其具有抗氧化和抗肿瘤坏死因子（TNF）的特性，在ASH患者中进行了评估。重症ASH患者（MDF≥32）运用PTX医治，较安慰剂组生存时间延长6个月，但生存时间延长其实不伴肝功能显著改良，而与肝肾综合征的发生率显著下落有关。一项将与皮质类固醇的对比研究表明，PTX医治的患者结果稍好，并与能够避免肝肾综合征的产生有关。对例重症AH患者进行的大规模随机对比实验表明，泼尼松龙与PTX联合医治其实不优于单独运用皮质类固醇激素。
6.2.2.3抗TNF剂
运用英夫利昔单抗或依那西普进行抗TNFα医治，产生严重感染和死亡的可能性较高，反复或过度TNF阻滞对肝脏再生有消极影响。
6.2.2.4N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂，能补充肝细胞谷胱甘肽的贮存。一项运用皮质类固醇和N-乙酰半胱氨酸联合医治的随机对比实验表明，患者生存时间较单独运用皮质类固醇长1个月，感染及肝肾综合征发病率更低，但两组间6个月的生存率无显著差异。因此，皮质类固醇与N-乙酰半胱氨酸可能具有协同作用。
6.2.2.5肠内营养
ASH患者由于能量摄取受损和分解代谢增加，极易发生营养不良，相当一部分ASH患者仅靠口服很难取得足够的能量。一项研究进行了肠内营养与皮质类固醇的随机对比实验，结果并未显示出28d病死率存在差异。
6.2.2.6其他医治
体外肝脏支持系统对重症ASH患者的医治还没有结论。EASL指出丙硫氧嘧啶和秋水仙碱对ASH的短时间生存无明显改良，AASLD亦不建议将上述两种药物用于ALD患者，S-腺苷蛋氨酸亦仅用于临床试验。
7酒精性肝硬化
EASL指南对此无特殊论述，但指出长时间过度饮酒可能致使堆叠ASH和后期临床恶化，而延长戒酒时间能使并发的肝硬化有所好转。对酒精性肝硬化患者亦应挑选酒精引诱其他器官的损伤，包括心脏（酒精性心肌病）、肾（IgA肾病）、神经系统（中枢及外周神经系统受累）和胰腺（慢性胰腺炎）。对认知功能障碍的患者，应排除酒精性痴呆、戒断综合征和肝性脑病。建议进行营养状态评估，并且确保适当的营养。
8肝移植
EASL指南指出，很多证据表明ALD患者受遗传和环境因素的共同影响，至年将近20年间，ALD患者的肝移植率显著增加（8.3％）。ALD患者行肝移植的适应证包括:（1）酒精性肝硬化：在移植前饮酒患者需戒酒6个月，目的在于使部份患者从肝脏疾病中恢复，从而避免肝移植，并肯定移植后能坚持戒酒。但6个月作为断长时间戒酒的预测因子存在争议。（2）AH：AH患者如果进行包括戒酒在内的3个月的医治后仍无改良，自行恢复的可能性非常小。虽然欧洲和北美的传统观点认为ASH是肝移植的忌讳证，但近来一项对比研究表明，初期行肝移植的患者生存率明显改良。另外，需要评价肝病的严重程度以肯定肝移植的时机。多个肝移植中心主要用MELD评分对等待肝移植的患者进行排队，也可用其评价肝移植后的生存情况。初期研究未表明肝功能失代偿的其他临床表现（如曲张静脉破裂出血、肝性脑病和腹膜炎等）是除MELD评分之外的独立预测因子，但戒酒者出现这些症状须要斟酌肝移植。
进行心理、社会评估以肯定ALD患者肝移植后长时间戒酒的可能性。另外，移植前须评估胰及肾功能、营养状态、中枢及外周神经病、肌病和心肌病等。烟草和酒精两重暴露的患者尚须挑选动脉硬化和缺血性心脏病。排除肿瘤或癌前病变（尤其是上呼吸道和上消化道肿瘤）也非常重要，由于这类患者移植后恶性肿瘤的发生率非常高。另外，需进行移植后随访和医治。ALD患者移植后心血管事件、慢性肾病、糖尿病、高血压和其他代谢综合征的发病率偏高，新生肿瘤的风险从移植前的6％升至移植后15年的55％，这些恶性肿瘤与晚期死亡的高风险有关。
医院非感染性肝病诊疗中心、酒精性肝病研究所常彬霞，孙颖，滕光菊，张伟，赵军，邹正升，李保森
摘自：临床肝胆病杂志第31卷第1期年1月
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